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外因性アデノシンは初代アストロサイトの興奮性アミノ酸毒性に拮抗する
Exogenous Adenosine Antagonizes Excitatory Amino Acid Toxicity in Primary Astrocytes.
PMID: 32632892 DOI: 10.1007/s10571-020-00876-5.
抄録
興奮性アミノ酸毒性は虚血性脳卒中の研究ではいまだにホットな話題であり、関連する研究は主に神経細胞に焦点を当ててきた。アデノシンは中枢神経系（CNS）の「バイオシグネチャー」として知られる重要な神経調節因子である。外因性アデノシンの神経細胞に対する保護効果は確認されていますが、そのメカニズムは未だ解明されていません。本研究では、アストロサイトをアデノシンで前処理し、A2a受容体（A2aR）阻害剤（SCH58261）とA2b受容体（A2bR）阻害剤（PSB1115）の興奮性グルタミン酸に対する効果を調べた。oxygenglucose deprivation/reoxygenation (OGD/R)とグルタミン酸モデルをインビトロで作成した。モデル後の評価には、グルタミン酸トランスポーター(glt-1)、ギャップジャンクションタンパク質(Cx43)、グルタミン酸受容体(AMPAR)の発現レベル、Na-K-ATPase活性、色素の拡散距離が含まれていた。グルタミン酸およびグルタミン含有量は、異なる時点で測定した。その結果、(1)アデノシンは、アストロサイトにおいてNa-K-ATPaseの機能を改善し、glt-1の発現をアップレギュレートし、グルタミンの合成を増強することが示された。この効果はA2aR活性化と関連していたが、A2bR活性化とは関連していなかった。(2) アデノシンはギャップジャンクションタンパク質（Cx43）の発現を阻害し、グルタミン酸の拡散を減少させることができた。A2aRの阻害はOGD/Rモデルではギャップジャンクション細胞間コミュニケーション（GJIC）のアデノシン阻害を減衰させたが、グルタミン酸モデルではグルタミン酸濃度に応じてGJICのアデノシン阻害を増強させた。(3)アデノシンはAMPARが細胞質から徐々に核に入り込み、細胞膜上でのAMPARの発現を低下させる可能性があった。以上の結果から、アデノシンは主にA2aRと密接な関係にあるアストロサイトを標的とすることで、神経細胞死からの保護や虚血性脳卒中の機能回復に抗興奮性毒性の役割を果たしていることが示唆されました。本研究は、アデノシンによる虚血性脳卒中の予防と治療の科学的根拠を提供し、虚血性脳卒中の緩和に向けた新たなアプローチを提供するものである。
Excitatory toxicity is still a hot topic in the study of ischemic stroke, and related research has focused mainly on neurons. Adenosine is an important neuromodulator that is known as a "biosignature" in the central nervous system (CNS). The protective effect of exogenous adenosine on neurons has been confirmed, but its mechanism remains elusive. In this study, astrocytes were pretreated with adenosine, and the effects of an A2a receptor (A2aR) inhibitor (SCH58261) and A2b receptor (A2bR) inhibitor (PSB1115) on excitatory glutamate were investigated. An oxygen glucose deprivation/reoxygenation (OGD/R) and glutamate model was generated in vitro. Post-model assessment included expression levels of glutamate transporters (glt-1), gap junction protein (Cx43) and glutamate receptor (AMPAR), Na-K-ATPase activity, and diffusion distance of dyes. Glutamate and glutamine contents were determined at different time points. The results showed that (1) adenosine could improve the function of Na-K-ATPase, upregulate the expression of glt-1, and enhance the synthesis of glutamine in astrocytes. This effect was associated with A2aR activation but not with A2bR activation. (2) Adenosine could inhibit the expression of gap junction protein (Cx43) and reduce glutamate diffusion. Inhibition of A2aR attenuated adenosine inhibition of gap junction intercellular communication (GJIC) in the OGD/R model, while it enhanced adenosine inhibition of GJIC in the glutamate model, depending on the glutamate concentration. (3) Adenosine could cause AMPAR gradually entered the nucleus from the cytoplasm, thereby reducing the expression of AMPAR on the cell membrane. Taken together, the results indicate that adenosine plays a role of anti-excitatory toxicity effect in protection against neuronal death and the functional recovery of ischemic stroke mainly by targeting astrocytes, which are closely related to A2aR. The present study provided a scientific basis for adenosine prevention and ischemic stroke treatment, thereby providing a new approach for alleviating ischemic stroke.