NMDARアンタゴニストの長期使用は、一酸化窒素還元誘導GABA作動性阻害を介して神経障害性疼痛における鎮痛耐性を開発する

Prolonged Use of NMDAR Antagonist Develops Analgesic Tolerance in Neuropathic Pain via Nitric Oxide Reduction-Induced GABAergic Disinhibition.

• Jun Li
• Lin Zhang
• Chu Xu
• Yu-Hui Lin
• Yu Zhang
• Hai-Yin Wu
• Lei Chang
• Ying-Dong Zhang
• Chun-Xia Luo
• Fei Li
• Dong-Ya Zhu

抄録

神経障害性疼痛は通常、不適応な神経可塑性誘導性中枢性感作により持続するため、長期的な治療が必要である。脊髄後角におけるN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）介在性過敏症は中枢性感作の重要なメカニズムを表している。NMDAR拮抗薬の短期使用は、疼痛モデル動物や臨床では中枢性感作を抑制することで抗侵害受容性の効果が得られるが、NMDAR拮抗薬の長期使用は、中枢性感作をどのように抑制するかは不明である。しかし、NMDAR拮抗薬の長期使用が中枢性感作にどのような影響を与えるかは不明である。驚くべきことに、NMDARの長期的な遮断は、神経損傷によって誘発される中枢性感作を防ぐことはできないが、神経損傷によって誘発される中枢性感作を悪化させ、主にシナプスの阻害が減少することによって鎮痛耐性をもたらすことを発見した。NMDARの下流シグナルである神経細胞一酸化窒素合成酵素からの一酸化窒素の産生が継続的に減少することで生じる阻害は、脳由来の神経栄養因子の発現をアップレギュレートし、塩化カリウムコトランスポーターの発現と機能を阻害することで、GABA作動性抑制性シナプス伝達の低下につながる。これらの知見から、NMDARの慢性的な遮断は、神経細胞の一酸化窒素合成酵素-脳由来神経栄養因子-塩化カリウムコトランスポーター経路を介して鎮痛耐性を発達させることが示唆された。したがって、NMDAR拮抗薬の鎮痛効果を長期的に維持するためには、一酸化窒素の減少によって誘導されるGABA作動性の阻害を防止することが必要であると考えられる。

Neuropathic pain is usually persistent due to maladaptive neuroplasticity-induced central sensitization and, therefore, necessitates long-term treatment. N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR)-mediated hypersensitivity in the spinal dorsal horn represents key mechanisms of central sensitization. Short-term use of NMDAR antagonists produces antinociceptive efficacy in animal pain models and in clinical practice by reducing central sensitization. However, how prolonged use of NMDAR antagonists affects central sensitization remains unknown. Surprisingly, we find that prolonged blockage of NMDARs does not prevent but aggravate nerve injury-induced central sensitization and produce analgesic tolerance, mainly due to reduced synaptic inhibition. The disinhibition that results from the continuous decrease in the production of nitric oxide from neuronal nitric oxide synthase, downstream signal of NMDARs, leads to the reduction of GABAergic inhibitory synaptic transmission by upregulating brain-derived neurotrophic factor expression and inhibiting the expression and function of potassium-chloride cotransporter. Together, our findings suggest that chronic blockage of NMDARs develops analgesic tolerance through the neuronal nitric oxide synthase-brain-derived neurotrophic factor-potassium-chloride cotransporter pathway. Thus, preventing the GABAergic disinhibition induced by nitric oxide reduction may be necessary for the long-term maintenance of the analgesic effect of NMDAR antagonists.