癌におけるマイクロサテライト不安定性：診断と治療アプローチのための新たな展望

Microsatellite instability in cancer: a novel landscape for diagnostic and therapeutic approach.

• Hiroyuki Yamamoto
• Yoshiyuki Watanabe
• Tadateru Maehata
• Kohzoh Imai
• Fumio Itoh

抄録

欠損したDNAミスマッチ修復により、マイクロサテライト不安定性（MSI）として認識される強力な変異体表現型が形成される。がんのMSI状態を評価するための様々な次世代シークエンシングに基づく方法が確立されており、NGSに基づく研究では、MSIに駆動された腫瘍形成が徹底的に記述されている。その結果、これまでMSIが過小評価されていた腫瘍を含む81の腫瘍型で高周波MSI（MSI-H）が検出されています。この知見により、突然変異負荷やネオアンチゲン負荷の高い腫瘍で有効と考えられる免疫療法の利用が増加しています。MSI の腫瘍形成において、大腸がんでは、正および負の選択されたドライバー遺伝子変異が特徴的である。MSI-H 癌のゲノムワイド研究における最近の進歩は、ウェルナー遺伝子を標的とした合成致死療法である CXCR2 阻害剤や、ナンセンス媒介 mRNA の崩壊の阻害など、新規の診断・治療アプローチを開発してきた。MSIは、免疫療法だけでなく化学療法の予測マーカーでもある。したがって、がんにおけるMSIの状態およびMSI関連の変化の解析は臨床的に重要である。本研究では、診断および治療アプローチの新しい展望に焦点を当て、MSI主導の腫瘍形成に関する最新情報を提示する。

Defective DNA mismatch repair creates a strong mutator phenotype, recognized as microsatellite instability (MSI). Various next-generation sequencing-based methods for evaluating cancer MSI status have been established, and NGS-based studies have thoroughly described MSI-driven tumorigenesis. Accordingly, high-frequency MSI (MSI-H) has been detected in 81 tumor types, including those in which MSI was previously underrated. The findings have increased the use of immunotherapy, which is assumed to be efficient in tumors having a high mutation burden and/or neoantigen load. In MSI tumorigenesis, positively and negatively selected driver gene mutations have been characterized in colorectal cancers. Recent advancements in genome-wide studies of MSI-H cancers have developed novel diagnostic and therapeutic approaches, including CXCR2 inhibitor, a synthetic lethal therapy targeting the Werner gene and inhibition of nonsense-mediated mRNA decay. MSI is a predictive marker for chemotherapy as well as immunotherapy. Thus, analyses of MSI status and MSI-related alterations in cancers are clinically relevant. We present an update on MSI-driven tumorigenesis, focusing on a novel landscape of diagnostic and therapeutic approaches.