5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロアニリン誘導体の発見

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Bioorg. Med. Chem. Lett..2020 Aug;30(16):127215. S0960-894X(20)30315-2. doi: 10.1016/j.bmcl.2020.127215.Epub 2020-04-25.

5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロアニリン誘導体の発見

Discovery of 5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline derivatives as a new class of SIRT6 inhibitors.

Weining Sun
Xiuli Chen
Shenzhen Huang
Wenpei Li
Chenyu Tian
Shengyong Yang
Linli Li

PMID: 32631504 DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127215.

抄録

SIRT6はヒストンH3の脱アセチル化酵素であり、SIRT6の阻害剤は糖尿病治療のための潜在的な薬剤として考えられてきた。ここでは、1-フェニルピペラジンを骨格とする一連の新規SIRT6阻害剤を発見したことを報告する。その中でも、化合物5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロアニリン(6d)が最も強力であり、SIRT6に対して4.93μMのIC値を示し、Fluor de Lys(FDL)アッセイでは9.76のK値を示しました。また、表面プラズモン共鳴(SPR)法では9.76μM、等温滴定熱量測定(ITC)法では10μMのK値を示した。選択性試験では、6dは200μMまでの濃度でHDACファミリーの他のメンバー（SIRT1-3およびHDAC1-11）に対して活性を示さなかった。2型糖尿病のマウスモデルでは、6dはグルコーストランスポーターGLUT-1のレベルを有意に増加させ、それによって血糖値を低下させることができました。以上のことから、本研究は、SIRT6を標的とした今後の創薬のための有望なリード化合物となります。

SIRT6 is a deacetylase of histone H3 and inhibitors of SIRT6 have been thought as potential agents for treatment of diabetes. Herein we report the discovery of a series of new SIRT6 inhibitors containing the skeleton 1-phenylpiperazine. Among them, compound 5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline (6d) is the most potent one, which showed an IC value of 4.93 μM against SIRT6 in the Fluor de Lys (FDL) assay. It displayed K values of 9.76 μM and 10 μM in surface plasmon resonance (SPR) and isothermal titration calorimetry (ITC) assays, respectively. In selectivity assay, 6d showed no activity against other members of the HDAC family (SIRT1-3 and HDAC1-11) at concentrations up to 200 µM. In a mouse model of type 2 diabetes, 6d could significantly increase the level of glucose transporter GLUT-1, thereby reducing blood glucose. Overall, this study provides a promising lead compound for subsequent drug discovery targeting SIRT6.