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ラット外傷性脊髄損傷モデルにおいて、ロイシンリッチリピートおよびカルポニンホモロジードメイン含有1の阻害は、ミクログリアが介在する神経炎症を促進する。
Inhibition of leucine-rich repeats and calponin homology domain containing 1 accelerates microglia-mediated neuroinflammation in a rat traumatic spinal cord injury model.
PMID: 32631435 DOI: 10.1186/s12974-020-01884-4.
抄録
背景:
脊髄損傷（SCI）は、一次的な機械的損傷と二次的な炎症介在性損傷の引き金となる。神経炎症を媒介とする傷害は、SCI後の二次的で広範な神経学的損傷を引き起こす。ミクログリアは、脊髄損傷後の神経炎症の開始と進行に極めて重要な役割を果たしている。
BACKGROUND: Spinal cord injury (SCI) triggers the primary mechanical injury and secondary inflammation-mediated injury. Neuroinflammation-mediated insult causes secondary and extensive neurological damage after SCI. Microglia play a pivotal role in the initiation and progression of post-SCI neuroinflammation.
方法:
LRCH1のミクログリア機能に対する意義を明らかにするために、レンチウイルスによるLRCH1のノックダウンを一次ミクログリア培養に適用し、ミクログリア介在性炎症反応におけるLRCH1の役割をin vitroおよびラット外傷性脊髄損傷モデルで検証した。
METHODS: To elucidate the significance of LRCH1 to microglial functions, we applied lentivirus-induced LRCH1 knockdown in primary microglia culture and tested the role of LRCH1 in microglia-mediated inflammatory reaction both in vitro and in a rat SCI model.
研究結果:
我々は、外傷性脊髄損傷後のミクログリアにおいてLRCH1の発現が低下していることを明らかにした。LRCH1をノックダウンすると、リポ多糖やアデノシン三リン酸を用いたin vitroプライミング後、IL-1β、TNF-α、IL-6などの炎症性サイトカインの産生が増加した。さらに、LRCH1をノックダウンすると、プライミング誘発ミクログリアの炎症誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)発現ミクログリアへの分極が促進された。また、LRCH1ノックダウンは、プライミング後のN27ニューロンの死滅を促進した。さらに、LRCH1をノックダウンすると、プライミング誘発性のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）とErk1/2シグナルが活性化され、ミクログリアの炎症反応に重要な役割を果たしていることが明らかになった。LRCH1をノックダウンしたミクログリアをラット脊髄に移植したところ、脊髄損傷後の炎症性サイトカインの産生が促進され、脊髄損傷に誘発された白血球の増加、脊髄損傷に誘発された組織損傷と神経細胞死を悪化させ、運動機能を悪化させた。
RESULTS: We found that LRCH1 was downregulated in microglia after traumatic SCI. LRCH1 knockdown increased the production of pro-inflammatory cytokines such as IL-1β, TNF-α, and IL-6 after in vitro priming with lipopolysaccharide and adenosine triphosphate. Furthermore, LRCH1 knockdown promoted the priming-induced microglial polarization towards the pro-inflammatory inducible nitric oxide synthase (iNOS)-expressing microglia. LRCH1 knockdown also enhanced microglia-mediated N27 neuron death after priming. Further analysis revealed that LRCH1 knockdown increased priming-induced activation of p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) and Erk1/2 signaling, which are crucial to the inflammatory response of microglia. When LRCH1-knockdown microglia were adoptively injected into rat spinal cords, they enhanced post-SCI production of pro-inflammatory cytokines, increased SCI-induced recruitment of leukocytes, aggravated SCI-induced tissue damage and neuronal death, and worsened the locomotor function.
結論:
本研究により、LRCH1が脊髄損傷後のミクログリアを介した神経炎症のネガティブな制御因子であることが初めて明らかになり、脊髄損傷に対する新たな治療法の開発につながることが明らかになった。
CONCLUSION: Our study reveals for the first time that LRCH1 serves as a negative regulator of microglia-mediated neuroinflammation after SCI and provides clues for developing novel therapeutic approaches against SCI.