低酸素、代謝、および概日時計：高悪性度グリオーマにおける放射線抵抗性を克服するための新たなリンク。

Hypoxia, metabolism, and the circadian clock: new links to overcome radiation resistance in high-grade gliomas.

• Han Shen
• Kristina Cook
• Harriet E Gee
• Eric Hau

抄録

放射線療法は高悪性度グリオーマ（HGG）の治療の要である。放射線治療は、酸化ストレスとそれに続くDNA損傷を誘発することにより腫瘍細胞を根絶する。残念ながら、ほとんどすべての高悪性度グリオーマは、複雑な分子機構を有する放射線抵抗性のために数ヵ月以内に局所的に再発する。したがって、放射線治療抵抗性の基礎となる特定のメカニズムを解明することは、腫瘍細胞の放射線感受性を改善し、放射線治療の有効性を高めるための新たな戦略を明らかにするために非常に重要である。本レビューでは、低酸素と低酸素誘導性因子1（HIF-1）シグナル伝達経路が、放射線治療に対するHGGsの応答にどのように大きな影響を与えるかについての現在の理解を取り上げている。さらに、低酸素シグナル伝達、概日リズム、細胞代謝との間に興味深い関連性が最近発見され、放射線抵抗性の根本的な理解につながる可能性がある。低酸素応答、DNA修復、代謝に関与する細胞経路は、サーカディアン制御により24時間の間に変動する可能性がある。これらの振動パターンは、腫瘍の放射線抵抗性に影響を及ぼす可能性がある。特定の時間帯に放射線治療をタイミングよく行うこと（慢性放射線治療）は、HGGs患者において有益である可能性があり、今後議論されるであろう。

Radiotherapy is the cornerstone of treatment of high-grade gliomas (HGGs). It eradicates tumor cells by inducing oxidative stress and subsequent DNA damage. Unfortunately, almost all HGGs recur locally within several months secondary to radioresistance with intricate molecular mechanisms. Therefore, unravelling specific underlying mechanisms of radioresistance is critical to elucidating novel strategies to improve the radiosensitivity of tumor cells, and enhance the efficacy of radiotherapy. This review addresses our current understanding of how hypoxia and the hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) signaling pathway have a profound impact on the response of HGGs to radiotherapy. In addition, intriguing links between hypoxic signaling, circadian rhythms and cell metabolism have been recently discovered, which may provide insights into our fundamental understanding of radioresistance. Cellular pathways involved in the hypoxic response, DNA repair and metabolism can fluctuate over 24-h periods due to circadian regulation. These oscillatory patterns may have consequences for tumor radioresistance. Timing radiotherapy for specific times of the day (chronoradiotherapy) could be beneficial in patients with HGGs and will be discussed.