ゼブラフィッシュ異種移植片は、BRCAステータスを超えたオラパリブに対する感受性を明らかにした

Zebrafish Xenografts Unveil Sensitivity to Olaparib beyond BRCA Status.

• Ana Beatriz Varanda
• Ana Martins-Logrado
• Miguel Godinho Ferreira
• Rita Fior

抄録

BRCA変異細胞におけるポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害は、DNA損傷を修復できず、合成致死による細胞死につながる。進行性トリプルネガティブ乳がんの治療選択肢の中で、PARP阻害薬オラパリブはBRCA1/2変異を有する患者にのみ投与される。しかし、これらの患者はこの薬剤に対して抵抗性を示す可能性があり、BRCA1/2野生型腫瘍は顕著な感受性を示すことがあり、BRCAの状態は治療選択のための貧弱なバイオマーカーとなっている。ゼブラフィッシュモデルでオラパリブに対する感受性を識別できるかどうかを調べることを目的として、我々はBRCAの状態が異なるゼブラフィッシュ異種移植片を作製し、治療に対する腫瘍の反応性、血管新生および転移への影響を測定した。オラパリブを投与したところ、BRCAに依存しない感受性表現型が得られた。さらに、オラパリブと電離放射線を併用することで細胞毒性が増強され、コンビナトリアルレジメンとしての可能性が示された。結論として、ゼブラフィッシュ異種移植モデルは、オラパリブの単剤治療やコンビナートレジメンの感度プロファイリングのプラットフォームとして使用できる可能性があることを示した。したがって、このモデルは、BRCAのステータスを超えた個別化医療アプローチのための患者由来の異種移植片を将来的に確立するための有望な選択肢として提示される。

Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibition in BRCA-mutated cells results in an incapacity to repair DNA damage, leading to cell death caused by synthetic lethality. Within the treatment options for advanced triple negative breast cancer, the PARP inhibitor olaparib is only given to patients with BRCA1/2 mutations. However, these patients may show resistance to this drug and BRCA1/2 wild-type tumors can show a striking sensitivity, making BRCA status a poor biomarker for treatment choice. Aiming to investigate if the zebrafish model can discriminate sensitivities to olaparib, we developed zebrafish xenografts with different BRCA status and measured tumor response to treatment, as well as its impact on angiogenesis and metastasis. When challenged with olaparib, xenografts revealed sensitivity phenotypes independent of BRCA. Moreover, its combination with ionizing radiation increased the cytotoxic effects, showing potential as a combinatorial regimen. In conclusion, we show that the zebrafish xenograft model may be used as a sensitivity profiling platform for olaparib in monotherapy or in combinatorial regimens. Hence, this model presents as a promising option for the future establishment of patient-derived xenografts for personalized medicine approaches beyond BRCA status.