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クラゲコラーゲン足場の生体適合性と免疫応答のin vivo解析と骨再生への適性
In Vivo Analysis of the Biocompatibility and Immune Response of Jellyfish Collagen Scaffolds and its Suitability for Bone Regeneration.
PMID: 32630456 DOI: 10.3390/ijms21124518.
抄録
クラゲコラーゲンは、その哺乳類のI, II, III, V, IX型との均一性とバッチ間での一貫した生産性により、「コラーゲンタイプ0」と定義することができ、哺乳類のコラーゲンベースの生体材料の代替として、（骨）組織再生に関連する様々な医療用途に特別な関心を寄せられています。しかし、これまでクラゲコラーゲン足場の骨再生能力の解析だけでなく、M1-およびM2-マクロファージの誘導およびその時間依存性の割合に関するin vivo研究は行われていませんでした。そこで、本研究の目的は、クラゲコラーゲン足場に対する免疫応答の性質とその骨再生能力を明らかにすることであった。移植モデルとして確立されている皮下移植モデルとカルバリアン移植モデルを用いた2つのin vivo試験を実施した。さらに、専門的な組織学的、病理組織学的、組織形態学的手法を用いた。対照生体材料としては、生体適合性が既に述べられている豚心膜由来のコラーゲン足場を皮下試験に使用した。本研究の結果、クラゲのコラーゲン足場は、主にマクロファージおよび単多核巨細胞によって媒介される皮下結合組織内での段階的な統合によって、移植後60日目までほぼ完全に再吸収されることが示された。興味深いことに、この分解プロセスは、組織再生の最適な基礎となることが理解されている血管が豊富な結合組織で終了した。研究結果は、マクロファージの数が有意に少なく、M1およびM2マクロファージのよりバランスのとれた発生と一緒にマクロファージの誘導によって、豚の心膜マトリックスよりもクラゲのコラーゲンに対する全体的に弱い免疫応答を示した。しかし、両方のコラーゲンベースの生体材料は、両方のマクロファージサブタイプのバランスのとれた数を誘導し、これはそれらの良好な生体適合性をサポートしています。さらに、クラゲ足場を用いたふくらはぎ移植の組織形態学的な結果から、60日目には平均46.20%のde novo骨形成が認められ、対照群と比較して有意に高い値を示した。これにより、クラゲコラーゲン足場は骨移植床内の抗炎症性マクロファージ数を有意に増加させた。以上の結果から、クラゲコラーゲン足場は、Guided Bone Regeneration (GBR)の概念に沿った方向性のある統合動作を可能にしたことが明らかになった。さらに、クラゲコラーゲン足場は、長期的な抗炎症性マクロファージ応答とインプラント床内での最適な血管化パターンを誘導し、優れた生体適合性と（骨）組織治癒特性を示した。
Jellyfish collagen, which can be defined as "collagen type 0" due to its homogeneity to the mammalian types I, II, III, V, and IX and its batch-to-batch consistent producibility, is of special interest for different medical applications related to (bone) tissue regeneration as an alternative to mammalian collagen-based biomaterials. However, no in vivo studies regarding the induction of M1- and M2-macrophages and their time-dependent ration as well as the analysis of the bone regeneration capacity of jellyfish collagen scaffolds have been conducted until now. Thus, the goal of this study was to determine the nature of the immune response to jellyfish collagen scaffolds and their bone healing capacities. Two in vivo studies using established implantation models, i.e., the subcutaneous and the calvarian implantation model in Wistar rats, were conducted. Furthermore, specialized histological, histopathological, and histomorphometrical methods have been used. As a control biomaterial, a collagen scaffold, originating from porcine pericardium, which has already been stated as biocompatible, was used for the subcutaneous study. The results of the present study show that jellyfish collagen scaffolds are nearly completely resorbed until day 60 post implantation by stepwise integration within the subcutaneous connective tissue mediated mainly by macrophages and single multinucleated giant cells. Interestingly, the degradation process ended in a vessel rich connective tissue that is understood to be an optimal basis for tissue regeneration. The study results showed an overall weaker immune response to jellyfish collagen than to porcine pericardium matrices by the induction of significantly lower numbers of macrophages together with a more balanced occurrence of M1- and M2-macrophages. However, both collagen-based biomaterials induced balanced numbers of both macrophage subtypes, which supports their good biocompatibility. Moreover, the histomorphometrical results for the calvarial implantation of the jellyfish scaffolds revealed an average of 46.20% de novo bone formation at day 60, which was significantly higher compared to the control group. Thereby, the jellyfish collagen scaffolds induced also significantly higher numbers of anti-inflammatory macrophages within the bony implantation beds. Altogether, the results show that the jellyfish collagen scaffolds allowed for a directed integration behavior, which is assumed to be in accordance with the concept of Guided Bone Regeneration (GBR). Furthermore, the jellyfish collagen scaffolds induced a long-term anti-inflammatory macrophage response and an optimal vascularization pattern within their implant beds, thus showing excellent biocompatibility and (bone) tissue healing properties.