内皮機能障害における酸化ストレスと新たな病態メカニズム.潜在的な診断バイオマーカーと治療ターゲット

Oxidative Stress and New Pathogenetic Mechanisms in Endothelial Dysfunction: Potential Diagnostic Biomarkers and Therapeutic Targets.

• Maria Giovanna Scioli
• Gabriele Storti
• Federico D'Amico
• Roger Rodríguez Guzmán
• Federica Centofanti
• Elena Doldo
• Ela María Céspedes Miranda
• Augusto Orlandi

抄録

心臓や病的循環器疾患を含む心血管疾患（CVD）は、世界の死亡率と罹患率の主要な原因となっています。CVDの発症に関与する内皮機能障害は、酸化ストレスと炎症の引き金、または結果である。内皮機能障害は、内皮由来の収縮因子と弛緩因子の間の不均衡の有無にかかわらず、一酸化窒素の産生／利用可能性の低下として定義され、炎症性および血栓症の進行に関連している。内皮機能障害によって誘発される表現型の変化には、接着分子のアップレギュレートされた発現およびケモカイン分泌の増加、白血球の接着、細胞透過性、低密度リポタンパク質の酸化、血小板の活性化、および血管平滑筋細胞の増殖および遊走が含まれる。炎症による酸化ストレスは、主にミトコンドリアに由来する活性酸素種（ROS）の蓄積を増加させる。過剰な活性酸素の産生は、シトクロム-cの放出を媒介とした細胞のアポトーシスを誘導する高分子の酸化を引き起こす。ミトコンドリアのカルジオリピンの酸化はチトクロム-cの結合を緩め、細胞質への放出とアポトーシスカスケードの活性化を促進します。酸化ストレスは血管透過性を増加させ、白血球の接着を促進し、内皮シグナル伝達やレドックス制御された転写因子の変化を誘導する。内皮機能障害に関連する新しい酸化ストレスマーカーを同定することは、CVDの予防と治療の改善のための研究目標である。キャリア、遺伝子治療、カルジオリピン安定化剤、酵素阻害剤をベースとした新世代の治療法は、内皮機能障害に対抗するために臨床現場で有用であることが証明されています。また、新たな個別化された治療法を発見するための実験研究も継続的に行われています。内皮機能障害に関与する遺伝子制御機構は、CVDに関連する内皮機能障害を予防・抑制する薬剤開発の新たなターゲットとなる可能性を秘めている。しかしながら、これらの技術や個別化された治療戦略がCVD管理に利用されるまでには、多くの課題が残されています。

Cardiovascular diseases (CVD), including heart and pathological circulatory conditions, are the world's leading cause of mortality and morbidity. Endothelial dysfunction involved in CVD pathogenesis is a trigger, or consequence, of oxidative stress and inflammation. Endothelial dysfunction is defined as a diminished production/availability of nitric oxide, with or without an imbalance between endothelium-derived contracting, and relaxing factors associated with a pro-inflammatory and prothrombotic status. Endothelial dysfunction-induced phenotypic changes include up-regulated expression of adhesion molecules and increased chemokine secretion, leukocyte adherence, cell permeability, low-density lipoprotein oxidation, platelet activation, and vascular smooth muscle cell proliferation and migration. Inflammation-induced oxidative stress results in an increased accumulation of reactive oxygen species (ROS), mainly derived from mitochondria. Excessive ROS production causes oxidation of macromolecules inducing cell apoptosis mediated by cytochrome-c release. Oxidation of mitochondrial cardiolipin loosens cytochrome-c binding, thus, favoring its cytosolic release and activation of the apoptotic cascade. Oxidative stress increases vascular permeability, promotes leukocyte adhesion, and induces alterations in endothelial signal transduction and redox-regulated transcription factors. Identification of new endothelial dysfunction-related oxidative stress markers represents a research goal for better prevention and therapy of CVD. New-generation therapeutic approaches based on carriers, gene therapy, cardiolipin stabilizer, and enzyme inhibitors have proved useful in clinical practice to counteract endothelial dysfunction. Experimental studies are in continuous development to discover new personalized treatments. Gene regulatory mechanisms, implicated in endothelial dysfunction, represent potential new targets for developing drugs able to prevent and counteract CVD-related endothelial dysfunction. Nevertheless, many challenges remain to overcome before these technologies and personalized therapeutic strategies can be used in CVD management.