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ROSはブドウ糖欠乏下のヒト乳癌細胞におけるxCT依存性細胞死を媒介する
ROS Mediate xCT-Dependent Cell Death in Human Breast Cancer Cells under Glucose Deprivation.
PMID: 32630312 DOI: 10.3390/cells9071598.
抄録
xCTは、シスチン/グルタミン酸アンチポーターの軽鎖である溶質キャリアファミリー7メンバー11(SLC7A11)としても知られており、抗酸化機能により癌の進行と正の相関がある。ブドウ糖欠乏時には、xCTの過剰発現は癌細胞を保護するどころか、細胞死を促進することが明らかになった。ブドウ糖代謝を標的とした抗がん剤の開発には、ブドウ糖欠乏による細胞死のメカニズムをさらに理解することが重要である。本研究では、xCT が高発現している乳がん細胞は、xCT が低発現している細胞に比べて活性酸素種(ROS)が増加し、グルコース遮断に対してより敏感であることを明らかにしました。しかし、AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)は、グルコース枯渇誘発細胞死に有意な影響を与えなかった。また、抗酸化剤であるN-アセチルシステインはグルコース脱離誘発細胞死を抑制し、グルタチオン生合成阻害剤であるL-ブチオニン-S,R-スルホキシミンはグルコース脱離誘発細胞死を促進した。スルファサラジンによるxCTの阻害またはxCTのノックダウンは、グルコース欠乏による活性酸素レベルの上昇およびグルコース欠乏誘発細胞死を減少させた。グルコース欠乏は細胞内グルタミン酸を減少させ、α-ケトグルタル酸の補充は、グルコース欠乏によるROSレベルの上昇を防ぎ、細胞死を救済した。また、サーチュイン-3(SIRT3)のノックダウンはさらに活性酸素レベルを上昇させ、グルコース遮断後のxCT関連細胞死を促進した。結論として、本研究の結果は、ブドウ糖欠乏下での乳癌細胞のxCT依存性細胞死において、活性酸素が重要な役割を果たしていることを示唆している。
xCT, also known as solute carrier family 7 member 11 (SLC7A11), the light chain of the cystine/glutamate antiporter, is positively correlated with cancer progression due to antioxidant function. During glucose deprivation, the overexpression of xCT does not protect cancer cells but instead promotes cell death. Further understanding the mechanism of glucose deprivation-induced cell death is important for developing anticancer treatments targeting the glucose metabolism. In this study, we found that breast cancer cells with a high expression of xCT demonstrated increased levels of reactive oxygen species (ROS) and were more sensitive to glucose deprivation than the cells with a low expression of xCT. However, AMP-activated protein kinase (AMPK) did not significantly affect glucose-deprivation-induced cell death. The antioxidant N-acetyl-cysteine prevented glucose-deprivation-induced cell death, and the glutathione biosynthesis inhibitor L-buthionine-S, R-sulfoximine enhanced glucose-deprivation-induced cell death. The inhibition of xCT by sulfasalazine or a knockdown of xCT reduced the glucose-deprivation-increased ROS levels and glucose-deprivation-induced cell death. Glucose deprivation reduced the intracellular glutamate, and supplementation with α-ketoglutarate prevented the glucose-deprivation-increased ROS levels and rescued cell death. The knockdown of sirtuin-3 (SIRT3) further enhanced the ROS levels, and promoted xCT-related cell death after glucose deprivation. In conclusion, our results suggested that ROS play a critical role in xCT-dependent cell death in breast cancer cells under glucose deprivation.