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ナンセンス抑制療法。遺伝性骨髄不全症候群の治療のための新しい仮説
Nonsense Suppression Therapy: New Hypothesis for the Treatment of Inherited Bone Marrow Failure Syndromes.
PMID: 32630050 DOI: 10.3390/ijms21134672.
抄録
遺伝性骨髄不全症候群（IBMFS）は、1つ以上の造血系統の障害を伴う低細胞性骨髄によって特徴づけられる、がんになりやすい遺伝性疾患の一群である。IBMFSの病因は、DNA修復、テロメア生物学、リボソーム生合成に関与するタンパク質をコードするいくつかの遺伝子の突然変異を伴う。古典的なＩＢＭＦＳには、シュワックマン-ダイヤモンド症候群（ＳＤＳ）、ダイヤモンド-ブラックファン貧血（ＤＢＡ）、ファンコーニ貧血（ＦＡ）、先天性角化不全症（ＤＣ）、および重度の先天性好中球減少症（ＳＣＮ）が含まれます。IBMFSは、骨髄異形成症候群（MDS）、急性骨髄性白血病（AML）、および固形腫瘍の高リスクと関連している。残念ながら、IBMFSに高い効果を示す特異的な薬物療法はない。造血幹細胞移植は、再生不良性または骨髄性新生物の合併症の治療法を提供する。しかし、固形腫瘍のリスクには影響しない。FAの約28％、SCNの約24％、DBAの約21％、SDSの約20％、DCの約17％の患者がそれぞれのIBMFS関連遺伝子のナンセンス変異を有していることから、これらの疾患におけるナンセンス抑制療法の使用について議論する。我々は最近、ナンセンス抑制剤であるアタルレンが SDS の骨髄造血細胞において、ex vivo で有益な効果を示したことを報告した。したがって、他のIBMFSの治療にも同様のアプローチが考えられます。このレビューでは、新世代のナンセンスサプレッサー分子とその機序的役割について詳細に説明する。さらに、前臨床試験や臨床試験で明らかになってきたこれらの分子の長所と短所についても述べる。最後に、IBMFSを対象に行われている前臨床研究と臨床研究の最先端について論じる。
Inherited bone marrow failure syndromes (IBMFS) are a group of cancer-prone genetic diseases characterized by hypocellular bone marrow with impairment in one or more hematopoietic lineages. The pathogenesis of IBMFS involves mutations in several genes which encode for proteins involved in DNA repair, telomere biology and ribosome biogenesis. The classical IBMFS include Shwachman-Diamond syndrome (SDS), Diamond-Blackfan anemia (DBA), Fanconi anemia (FA), dyskeratosis congenita (DC), and severe congenital neutropenia (SCN). IBMFS are associated with high risk of myelodysplastic syndrome (MDS), acute myeloid leukemia (AML), and solid tumors. Unfortunately, no specific pharmacological therapies have been highly effective for IBMFS. Hematopoietic stem cell transplantation provides a cure for aplastic or myeloid neoplastic complications. However, it does not affect the risk of solid tumors. Since approximately 28% of FA, 24% of SCN, 21% of DBA, 20% of SDS, and 17% of DC patients harbor nonsense mutations in the respective IBMFS-related genes, we discuss the use of the nonsense suppression therapy in these diseases. We recently described the beneficial effect of ataluren, a nonsense suppressor drug, in SDS bone marrow hematopoietic cells ex vivo. A similar approach could be therefore designed for treating other IBMFS. In this review we explain in detail the new generation of nonsense suppressor molecules and their mechanistic roles. Furthermore, we will discuss strengths and limitations of these molecules which are emerging from preclinical and clinical studies. Finally we discuss the state-of-the-art of preclinical and clinical therapeutic studies carried out for IBMFS.