ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（Nampt）／ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）軸は、カルシウムハンドリング経路を調節することで心房細動を抑制する

Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (Nampt)/Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD) Axis Suppresses Atrial Fibrillation by Modulating the Calcium Handling Pathway.

• Duo Feng
• DongZhu Xu
• Nobuyuki Murakoshi
• Kazuko Tajiri
• Rujie Qin
• Saori Yonebayashi
• Yuta Okabe
• Siqi Li
• Zixun Yuan
• Kazutaka Aonuma
• Masaki Ieda

抄録

加齢と肥満は心房細動（AF）発症の最も顕著な危険因子である。ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（Nampt）は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）活性を触媒する律速酵素である。NamptとNADは、細胞の酸化還元恒常性の維持や細胞代謝の調節に不可欠な酵素であり、加齢や肥満に伴って発現量が減少する。しかし、NamptのAFにおける役割は不明である。本研究では、肥満による心房細動の病態にNampt/NAD軸の役割があるかどうかを検証することを目的としている。雄のC57BL/6J(WT)マウスとヘテロ接合型Namptノックアウト(NKO)マウスに、通常の食事(ND)と高脂肪食(HFD)を与えた。電気生理学的検討の結果、WT+HFDマウス、NKO+NDマウス、NKO+HFDマウスでは、WT+NDマウスと比較して、心房細動誘発性が有意に増加した。また、心房細動の持続時間はWT+HFDマウスおよびNKO+NDマウスではWT+NDマウスに比べて有意に長く、NKO+HFDマウスではさらに長くなっており、カルシウムを扱う経路が分子レベルで変化していた。また、NAD前駆体であるニコチンアミドリボシドを投与することで、HFD誘発性心房細動の持続が部分的に回復した。以上のことから、Namptの一部欠失は拡張期カルシウムリークの増加を介してHFD誘発性心房細動を促進することが明らかになった。Nampt/NAD軸は心房細動の強力な治療標的となる可能性がある。

Aging and obesity are the most prominent risk factors for onset of atrial fibrillation (AF). Nicotinamide phosphoribosyltransferase (Nampt) is the rate-limiting enzyme that catalyzes nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) activity. Nampt and NAD are essential for maintenance of cellular redox homeostasis and modulation of cellular metabolism, and their expression levels decrease with aging and obesity. However, a role for Nampt in AF is unknown. The present study aims to test whether there is a role of Nampt/NAD axis in the pathogenesis of obesity-induced AF. Male C57BL/6J (WT) mice and heterozygous Nampt knockout (NKO) mice were fed with a normal chow diet (ND) or a high-fat diet (HFD). Electrophysiological study showed that AF inducibility was significantly increased in WT+HFD, NKO+ND, and NKO+HFD mice compared with WT+ND mice. AF duration was significantly longer in WT+HFD and NKO+ND mice and further prolonged in NKO+HFD mice compared with WT+ND mice and the calcium handling pathway was altered on molecular level. Also, treatment with nicotinamide riboside, a NAD precursor, partially restored the HFD-induced AF perpetuation. Overall, this work demonstrates that partially deletion of Nampt facilitated HFD-induced AF through increased diastolic calcium leaks. The Nampt/NAD axis may be a potent therapeutic target for AF.