NRF2 のノックダウンは、HO-1 および ABCG2 の発現を抑制することにより、5-フルオロウラシル抵抗性膵臓癌細胞を再増感させる

NRF2 Knockdown Resensitizes 5-Fluorouracil-Resistant Pancreatic Cancer Cells by Suppressing HO-1 and ABCG2 Expression.

• Eui Joo Kim
• Yoon Jae Kim
• Hye In Lee
• Seok-Hoo Jeong
• Hyo Jung Nam
• Jae Hee Cho

抄録

化学抵抗性は、膵臓癌患者の罹患率と死亡率の主要な原因であり、治療の成功の障害となっています。腫瘍の血管新生や浸潤性に重要な役割を果たす抗酸化転写因子核内因子（赤血球由来2）関連因子2（NRF2）は、膵管腺癌（PDAC）ではアップレギュレーションされ、生存率の低下と相関している。ここでは、2つの5-フルオロウラシル耐性（5-FUR）PDAC細胞株におけるNRF2の役割を調べた。BxPC-3およびCFPAC-1。NRF2とヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）、NAD(P)Hキノンデヒドロゲナーゼ1（NQO1）、スーパーオキシドジスムターゼ2（SOD2）などの抗酸化物質のレベルは、化学感受性細胞よりも化学抵抗性細胞の方が高かった。また、上皮間葉間葉転移（EMT）マーカー、Nanog、Oct4、CD133などの幹細胞マーカー、薬物トランスポーターATP結合カセット、サブファミリーGメンバーA2（ABCG2）の発現も5-FUR PDAC細胞で上昇していた。NRF2のノックダウンは、ABCG2とHO-1の抑制を介してPDAC細胞の5-FU耐性を逆転させた。以上のデータをまとめると、NRF2は5-FUR PDAC細胞を5-FUに再感作することで、膵臓がん患者の治療成績を改善するための潜在的なターゲットであることが示された。

Chemoresistance is a leading cause of morbidity and mortality in patients with pancreatic cancer and remains an obstacle to successful treatment. The antioxidant transcription factor nuclear factor (erythroid-derived 2)-related factor 2 (NRF2), which plays important roles in tumor angiogenesis and invasiveness, is upregulated in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), where it correlates with poor survival. Here, we investigated the role of NRF2 in two 5-Fluourouracil-resistant (5-FUR) PDAC cell lines: BxPC-3 and CFPAC-1. Levels of NRF2 and antioxidants, such as heme oxygenase 1 (HO-1), NAD(P)H quinone dehydrogenase 1 (NQO1), and superoxide dismutase 2 (SOD2), were higher in the chemoresistant cells than in their chemosensitive counterparts. Expression of epithelial mesenchymal transition (EMT) markers, stemness markers, including Nanog, Oct4, and CD133, and that of the drug transporter ATP binding cassette, subfamily G, member A2 (ABCG2) was also upregulated in 5-FUR PDAC cells. NRF2 knockdown reversed 5-FU resistance of PDAC cells via suppression of ABCG2 and HO-1. In summary, these data indicate that NRF2 is a potential target for resensitizing 5-FUR PDAC cells to 5-FU to improve treatment outcomes in patients with pancreatic cancer.