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造血幹細胞老化と心筋修復 - RCT PERFECT Phase 3におけるCABG/CD133+骨髄造血幹細胞治療により誘発される心筋梗塞後の心筋再生反応の冠動脈疾患遺伝子型/フェノタイプ解析
Hematopoietic stem-cell senescence and myocardial repair - Coronary artery disease genotype/phenotype analysis of post-MI myocardial regeneration response induced by CABG/CD133+ bone marrow hematopoietic stem cell treatment in RCT PERFECT Phase 3.
PMID: 32629392 PMCID: PMC7339012. DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102862.
抄録
背景:
冠動脈バイパス手術（CABG）後の心筋再生には、体細胞変異による骨髄幹細胞のクローン機能不全が影響することが疑われている。
BACKGROUND: Bone marrow stem cell clonal dysfunction by somatic mutation is suspected to affect post-infarction myocardial regeneration after coronary bypass surgery (CABG).
方法:
心筋梗塞後の CABG および CD133 骨髄由来造血幹細胞を用いた PERFECT 試験の第 3 相試験において、トランスクリプトームおよびバリアント発現解析を行ったところ、左室駆出率（∆LVEF）心筋再生の差が認められた。その後、この知見は、独立した患者コホート（n=14）と、SH2B3/LNKアンチセンスまたはノックアウト欠損状態を研究している2つの前臨床マウスモデルで検証されている。
METHODS: Transcriptome and variant expression analysis was studied in the phase 3 PERFECT trial post myocardial infarction CABG and CD133 bone marrow derived hematopoetic stem cells showing difference in left ventricular ejection fraction (∆LVEF) myocardial regeneration Responders (n=14; ∆LVEF +16% day 180/0) and Non-responders (n=9; ∆LVEF -1.1% day 180/0). Subsequently, the findings have been validated in an independent patient cohort (n=14) as well as in two preclinical mouse models investigating SH2B3/LNK antisense or knockout deficient conditions.
発見事項:
1.臨床的に。RとNRは、差動発現で161遺伝子（n=23、q<0-05）、共発現解析で872遺伝子（n=23、q<0-05）の合計でNRと異なっていた。機械学習クラスタリング解析により、末梢血中のRvsNRの術前遺伝子発現はSH2B3と関連していることが明らかになった（p<0.05）。変異解析により、RvsNRの特異的な変異が増加していることが明らかになった。R：48遺伝子、NR：224遺伝子）。2.前臨床試験：SH2B3/LNKサイレンシングされた造血幹細胞（HSC）クローンは、競争的骨髄移植後160日目に骨髄、末梢血、組織において骨髄細胞と免疫細胞の有意な過剰増殖を示した。SH2B3/LNKマウスでは、骨髄由来の内皮前駆細胞の動態を増強し、虚血性心筋の毛細血管密度を増加させ、心機能を維持したまま左室線維化を減少させることで、心臓修復能が向上したことが示された。3.
FINDINGS: 1. Clinical: R differed from NR in a total of 161 genes in differential expression (n=23, q<0•05) and 872 genes in coexpression analysis (n=23, q<0•05). Machine Learning clustering analysis revealed distinct RvsNR preoperative gene-expression signatures in peripheral blood acorrelated to SH2B3 (p<0.05). Mutation analysis revealed increased specific variants in RvsNR. (R: 48 genes; NR: 224 genes). 2. Preclinical:SH2B3/LNK-silenced hematopoietic stem cell (HSC) clones displayed significant overgrowth of myeloid and immune cells in bone marrow, peripheral blood, and tissue at day 160 after competitive bone-marrow transplantation into mice. SH2B3/LNK mice demonstrated enhanced cardiac repair through augmenting the kinetics of bone marrow-derived endothelial progenitor cells, increased capillary density in ischemic myocardium, and reduced left ventricular fibrosis with preserved cardiac function. 3.
バリデーション:
14例を追加して評価解析を行ったところ、同定されたバイオマーカーシグネチャーのRvsNR予測精度は85%(12/14例)であった。
VALIDATION: Evaluation analysis in 14 additional patients revealed 85% RvsNR (12/14 patients) prediction accuracy for the identified biomarker signature.
解釈:
心筋修復は、造血幹細胞の遺伝子応答と体細胞変異の影響を受ける。機械学習は、病理学的な造血幹細胞応答の同定と予測に利用できる。
INTERPRETATION: Myocardial repair is affected by HSC gene response and somatic mutation. Machine Learning can be utilized to identify and predict pathological HSC response.
資金調達:
ドイツ研究教育省（BMBF）。3. ドイツ研究教育省（BMBF）：心臓幹細胞治療の参考翻訳センター - FKZ0312138AとFKZ031L0106C、ドイツ研究教育省（BMBF）。共同研究センター-DFG:SFB738およびセンターオブエクセレンス-DFG:EC-REBIRTH）、欧州社会基金。ESF/IV-WM-B34-0011/08、ESF/IV-WM-B34-0030/10、Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch-Gladbach, Germany.厚生労働省：厚生労働科学研究費補助金（H14-trans-001、H17-trans-002） 臨床試験登録：ClinicalTrials.govNCT00950274。
FUNDING: German Ministry of Research and Education (BMBF): Reference and Translation Center for Cardiac Stem Cell Therapy - FKZ0312138A and FKZ031L0106C, German Ministry of Research and Education (BMBF): Collaborative research center - DFG:SFB738 and Center of Excellence - DFG:EC-REBIRTH), European Social Fonds: ESF/IV-WM-B34-0011/08, ESF/IV-WM-B34-0030/10, and Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch-Gladbach, Germany. Japanese Ministry of Health : Health and Labour Sciences Research Grant (H14-trans-001, H17-trans-002) TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT00950274.
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