また、ボルテゾミブによる間葉系幹細胞の骨形成分化に伴う細胞周期の終了は、Xbp1sが調節したp21とp27によって仲介されていた

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J. Cell. Mol. Med..2020 Jul;doi: 10.1111/jcmm.15605.Epub 2020-07-06.

また、ボルテゾミブによる間葉系幹細胞の骨形成分化に伴う細胞周期の終了は、Xbp1sが調節したp21とp27によって仲介されていた

Cell cycle exit during bortezomib-induced osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells was mediated by Xbp1s-upregulated p21 and p27.

Dan Zhang
Rong Fan
Li Lei
Lei Lei
Yanmeng Wang
Nan Lv
Ping Chen
Ramone A Williamson
Baiyan Wang
Jinsong Hu

PMID: 32628811 DOI: 10.1111/jcmm.15605.

抄録

間葉系幹細胞（MSC）は、様々な種類の細胞に分化することができる多能性の細胞です。ボルテゾミブは、多発性骨髄腫の治療薬として初めて承認されたプロテアソーム阻害剤であり、骨芽細胞の分化を誘導することが示されており、骨髄腫の骨疾患に有効であると考えられている。本研究では、ボルテゾミブが骨芽細胞の分化誘導に及ぼす影響とその機序を明らかにすることを目的とした。その結果、低用量のボルテゾミブはMSCの骨形成分化を誘導するが、高用量では毒性があることを確認した。また、ボルテゾミブによる骨原性分化の過程では、G/G期の細胞周期停止を特徴とする細胞周期の出口が観察され、細胞増殖は有意に減少した。さらに、細胞周期の出口は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 p21 と p27 の誘導と密接に関連していることを明らかにした。さらに、p21 と p27 のアップレギュレーションは、ボルテゾミブで活性化された ER ストレスシグナル伝達枝 Ire1α/Xbp1s に転写的に依存していることを明らかにした。以上の結果から、ボルテゾミブが活性化したERストレスシグナル伝達枝Ire1α/Xbp1sの活性化を介して、プロテアソーム阻害、骨形成分化、細胞周期を統合した細胞内経路が明らかになった。

Mesenchymal stem cells (MSCs) are multipotent cells capable of differentiating into a variety of cell types. Bortezomib, the first approved proteasome inhibitor used for the treatment of multiple myeloma (MM), has been shown to induce osteoblast differentiation, making it beneficial for myeloma bone disease. In the present study, we aimed to investigate the effects and underlying mechanisms of bortezomib on the cell cycle during osteogenic differentiation. We confirmed that low doses of bortezomib can induce MSCs towards osteogenic differentiation, but high doses are toxic. In the course of bortezomib-induced osteogenic differentiation, we observed cell cycle exit characterized by G /G phase cell cycle arrest with a significant reduction in cell proliferation. Additionally, we found that the cell cycle exit was tightly related to the induction of the cyclin-dependent kinase inhibitors p21 and p27 . Notably, we further demonstrated that the up-regulation of p21 and p27 is transcriptionally dependent on the bortezomib-activated ER stress signalling branch Ire1α/Xbp1s. Taken together, these findings reveal an intracellular pathway that integrates proteasome inhibition, osteogenic differentiation and the cell cycle through activation of the ER stress signalling branch Ire1α/Xbp1s.