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オックスフェンダゾールは、インビボではフィラリア性線虫 Litomosoides sigmodontis に対するマクロフィラリア殺菌効果を媒介し、インビトロでは Onchocerca spec.の運動性を阻害します
Oxfendazole mediates macrofilaricidal efficacy against the filarial nematode Litomosoides sigmodontis in vivo and inhibits Onchocerca spec. motility in vitro.
PMID: 32628671 DOI: 10.1371/journal.pntd.0008427.
抄録
リンパ系フィラリア症とオンコセルカ症を撲滅するための大きな障害となっているのが、両感染症に対して安全性が証明されている有効な短期投与型マクロフィラリア駆除薬やレジメンがないことである。本試験では、第1相臨床試験で忍容性が良好であることが示されている駆虫薬であるオクスフェンダゾールを試験した。インビトロでは、オキフェンダゾールは、オキソカズラの成虫、オキソカズラの前成虫、およびオキソカズラのミクロフィラリアエに対して、中程度から限界までの運動性阻害作用を示しました。インビボでは、5 日間の経口投与により、マウスのフィラリア症モデルである Litomosoides sigmodontis において、最大 100% のマクロフィラリア殺菌効果を有する無菌的治癒が得られました。また，オックスフェンダゾールを10日間経口投与することで，L. sigmodontisに感染した鳥類のフィラリア胚発生を抑制し，微小フィラリア症を長期に渡って完全に消失させることができました。ミクロフィラリアを注射したナイーブマウスにオックスフェンダゾールを投与しても効果がなかったため，生体内で観察されたマクロフィラリア殺菌効果は選択的なものであった．薬物動態解析の結果、有効性のドライバーは、最小有効濃度約100ng/ml（マウス25mg/kg皮下投与時）の維持であることが明らかになりました。動物モデルから、ヒトでの有効量は1.5～4.1mg/kgと予測されている。この用量は第1相臨床試験で安全性が証明されている。したがって、オックスフェンダゾールは、薬剤誘発性のミクロフィラリア死滅による副作用を生じることなく、ヒトのフィラリア症治療に有効である可能性がある。
A major impediment to eliminate lymphatic filariasis and onchocerciasis is the lack of effective short-course macrofilaricidal drugs or regimens that are proven to be safe for both infections. In this study we tested oxfendazole, an anthelmintic shown to be well tolerated in phase 1 clinical trials. In vitro, oxfendazole exhibited modest to marginal motility inhibition of adult worms of Onchocerca gutturosa, pre-adult worms of Onchocerca volvulus and Onchocerca lienalis microfilariae. In vivo, five days of oral treatments provided sterile cure with up to 100% macrofilaricidal efficacy in the murine Litomosoides sigmodontis model of filariasis. In addition, 10 days of oral treatments with oxfendazole inhibited filarial embryogenesis in patent L. sigmodontis-infected jirds and subsequently led to a protracted but complete clearance of microfilaremia. The macrofilaricidal effect observed in vivo was selective, as treatment with oxfendazole of microfilariae-injected naïve mice was ineffective. Based on pharmacokinetic analysis, the driver of efficacy is the maintenance of a minimal efficacious concentration of approximately 100 ng/ml (based on subcutaneous treatment at 25 mg/kg in mice). From animal models, the human efficacious dose is predicted to range from 1.5 to 4.1 mg/kg. Such a dose has already been proven to be safe in phase 1 clinical trials. Oxfendazole therefore has potential to be efficacious for treatment of human filariasis without causing adverse reactions due to drug-induced microfilariae killing.