デルタ-9-テトラヒドロカンナビノールはミトコンドリアの機能を破壊し、ヒト胎盤BeWo細胞における合胞化を減衰させる

Delta-9-tetrahydrocannabinol disrupts mitochondrial function and attenuates syncytialization in human placental BeWo cells.

• O'Llenecia S Walker
• Rehginald Ragos
• Harmeet Gurm
• Mariah Lapierre
• Linda L May
• Sandeep Raha

抄録

大麻の精神活性成分であるデルタ-9-テトラヒドロカンナビノールは、胎児の成長と発達を制限する可能性があります。デルタ-9-テトラヒドロカンナビノールは、細胞の増殖やミトコンドリアのような標的小器官に悪影響を与え、細胞呼吸を減少させることが示されています。胎盤では、酸化ストレスにつながるミトコンドリアの機能不全が、適切な胎盤の発達と機能を妨げています。胎盤の発達の鍵を握るのは、母体と胎児の界面を構成するシンキウムを形成するためのサイトトロフォブラストの増殖と融合であり、このシンキウムを形成するためには、ミトコンドリアの機能が低下しています。デルタ-9-テトラヒドロカンナビノールのこのプロセスへの影響はよく理解されていません。ミトコンドリアの機能障害の性質とトロフォブラスト融合に対するその影響を解明するために、未分化および分化したBeWoヒトトロフォブラスト細胞を20μMのデルタ-9-テトラヒドロカンナビノールで48時間処理しました。この濃度では、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノールはBeWo細胞のシンチサイマル化とミトコンドリア動態に関与するマーカーの発現を減少させたが、細胞の生存率には影響を与えなかった。デルタ-9-テトラヒドロカンナビノールは、BeWo細胞における合核化の過程と酸化ストレス応答の誘導を有意に減衰させた。重要なことは、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノールはまた、ヒト絨毛性ゴナドトロピンの分泌とヒト胎盤ラクトゲンとインスリン成長因子2、胎児の成長を促進するために重要であることが知られている3つのホルモンの産生の減少を引き起こした。さらに、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノールがミトコンドリア呼吸を減衰させ、アデノシン三リン酸を枯渇させ、ミトコンドリア膜電位を低下させたことも示した。これらの変化は、細胞内活性酸素種の増加、ストレス応答性シャペロンであるHSP60とHSP70の発現にも関連していた。これらの知見は、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノールが誘発するミトコンドリア損傷の役割と、ヒトの妊娠を阻害する役割を理解する上で重要な意味を持っています。

The psychoactive component in cannabis, delta-9-tetrahydrocannabinol, can restrict fetal growth and development. Delta-9-tetrahydrocannabinol has been shown to negatively impact cellular proliferation and target organelles like the mitochondria resulting in reduced cellular respiration. In the placenta, mitochondrial dysfunction leading to oxidative stress prevents proper placental development and function. A key element of placental development is the proliferation and fusion of cytotrophoblasts to form the syncytium that comprises the materno-fetal interface. The impact of delta-9-tetrahydrocannabinol on this process is not well understood. To elucidate the nature of the mitochondrial dysfunction and its consequences on trophoblast fusion, we treated undifferentiated and differentiated BeWo human trophoblast cells, with 20 µM delta-9-tetrahydrocannabinol for 48 hr. At this concentration, delta-9-tetrahydrocannabinol on BeWo cells reduced the expression of markers involved in syncytialization and mitochondrial dynamics, but had no effect on cell viability. Delta-9-tetrahydrocannabinol significantly attenuated the process of syncytialization and induced oxidative stress responses in BeWo cells. Importantly, delta-9-tetrahydrocannabinol also caused a reduction in the secretion of human chorionic gonadotropin and the production of human placental lactogen and insulin growth factor 2, three hormones known to be important in facilitating fetal growth. Furthermore, we also demonstrate that delta-9-tetrahydrocannabinol attenuated mitochondrial respiration, depleted adenosine triphosphate, and reduced mitochondrial membrane potential. These changes were also associated with an increase in cellular reactive oxygen species, and the expression of stress responsive chaperones, HSP60 and HSP70. These findings have important implications for understanding the role of delta-9-tetrahydrocannabinol-induced mitochondrial injury and the role this might play in compromising human pregnancies.

© 2020 The Authors. Physiological Reports published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of The Physiological Society and the American Physiological Society.