アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼの活性化は、マウスにおける食事誘発性肝細胞癌の発症を減少させる。

Activation of Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase Reduces the Onset of Diet-Induced Hepatocellular Carcinoma in Mice.

• Dieter Schmoll
• Nicole Ziegler
• Benoit Viollet
• Marc Foretz
• Patrick C Even
• Dalila Azzout-Marniche
• Andreas Nygaard Madsen
• Martin Illemann
• Karen Mandrup
• Michael Feigh
• Jörg Czech
• Heiner Glombik
• Jacob A Olsen
• Wolfgang Hennerici
• Klaus Steinmeyer
• Ralf Elvert
• Tamara R Castañeda
• Aimo Kannt

抄録

世界的な肥満と2型糖尿病の流行により、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）が増加している。NAFLDは、単純なステアトーシスから非アルコール性脂肪性肝炎まで、線維化と肝炎症を特徴とする肝疾患のスペクトルをカバーしています。非アルコール性脂肪肝炎は肝細胞癌（HCC）の発症を促進する。ここでは、細胞内エネルギーセンサーであるアデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の薬理学的活性化剤がマウスモデルにおけるNAFLDの進行に及ぼす影響を明らかにした。この化合物は、間接的なカロリー測定で明らかになったように、肝臓と骨格筋の両方でAMPKを活性化することで脂肪の酸化を刺激しました。これは、脂肪、コレステロール、果糖を多く含む食事を20"Zs_A0"週にわたって与えたマウスでは、肝性ステアトーシスが改善され、線維化の進行が減少したことを意味している。この食事をマウスに80"Zs_A0"週間与えたところ、HCCの発症が認められた。AMPK活性化剤を12"Zs_A0"weeks投与すると、腫瘍の発生率と大きさが有意に減少した。 AMPKの薬理学的活性化は、前臨床モデルにおいてNAFLDのHCCへの進行を減少させる。

The worldwide obesity and type 2 diabetes epidemics have led to an increase in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). NAFLD covers a spectrum of hepatic pathologies ranging from simple steatosis to nonalcoholic steatohepatitis, characterized by fibrosis and hepatic inflammation. Nonalcoholic steatohepatitis predisposes to the onset of hepatocellular carcinoma (HCC). Here, we characterized the effect of a pharmacological activator of the intracellular energy sensor adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) on NAFLD progression in a mouse model. The compound stimulated fat oxidation by activating AMPK in both liver and skeletal muscle, as revealed by indirect calorimetry. This translated into an ameliorated hepatic steatosis and reduced fibrosis progression in mice fed a diet high in fat, cholesterol, and fructose for 20 weeks. Feeding mice this diet for 80 weeks caused the onset of HCC. The administration of the AMPK activator for 12 weeks significantly reduced tumor incidence and size. Pharmacological activation of AMPK reduces NAFLD progression to HCC in preclinical models.

© 2020 The Authors. Hepatology Communications published by Wiley Periodicals, Inc., on behalf of the American Association for the Study of Liver Diseases.