リボシクリブによるCDK4/6-サイクリンD/Rb経路の阻害は、腎細胞癌における化学療法と免疫療法を増強する

Inhibition of the CDK4/6-Cyclin D-Rb Pathway by Ribociclib Augments Chemotherapy and Immunotherapy in Renal Cell Carcinoma.

• Dehong Chen
• Xiaosong Sun
• Xuejun Zhang
• Jun Cao

抄録

腎細胞がん（RCC）は泌尿器系がんの中で最も侵攻性の高いタイプであり、現在の治療法には抵抗性がある。RCCの標準治療薬の有効性を亜致死濃度で向上させる薬剤を同定することは、代替的な治療戦略である。リボシクリブは、乳がんの治療薬として承認されている経口的に入手可能なサイクリン依存性キナーゼ4および6（CDK4/6）阻害剤である。本研究では、臨床的に達成可能な濃度で、リボシクリブがRCC細胞株9株中7株の増殖を抑制することを示しました。さらに、リボシクリブはRCC細胞のアポトーシスを誘導するが、その抗増殖活性に比べて効力は低い。リボシクリブと化学療法剤や免疫療法剤との併用は、RCC細胞株において相乗効果を発揮する。特に、リボシクリブは正常腎細胞や線維芽細胞を温存することで、選択的な抗RCC活性を示します。以上の結果から、リボシクリブはマウスに毒性をもたらさない用量でRCCの増殖を抑制し、RCC標準治療薬の有効性を高めていることが明らかになった。メカニズム的には、リボシクリブが網膜芽細胞腫タンパク質（Rb）の様々な部位でのリン酸化を著しく阻害し、RCC細胞におけるE2F標的遺伝子の転写を抑制することを示した。今回の結果は、RCC前臨床モデルにおいて、CDK4/6-サイクリンD/Rb経路を阻害することにより、リボシクリブの有効性と選択性を明確に示しています。これらの知見は、RCCにおける化学療法・免疫療法とリボシクリブの併用療法の臨床試験を支持するものである。

Renal cell carcinoma (RCC) is the most aggressive type of genitourinary cancer and is resistant to current therapies. Identifying drugs that enhance the efficacy of RCC standard-of-care drugs at sublethal concentrations is an alternative therapeutic strategy. Ribociclib is an orally available cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6) inhibitor that is approved for the treatment of breast cancer. In this work, we demonstrate that ribociclib at clinically achievable concentrations inhibits proliferation of 7 out of 9 tested RCC cell lines, with IC range from 76 to 280 nM. In addition, ribociclib induces apoptosis of RCC cells, but with less potency compared to its antiproliferative activity. The combination of ribociclib with chemotherapeutic or immunotherapeutic agents is synergistic in RCC cell lines. Of note, ribociclib demonstrates selective anti-RCC activity by sparing normal kidney cells and fibroblast cells. Consistent with the findings, ribociclib inhibits RCC growth at the dosage that does not lead to toxicity in mice and enhances the efficacy of RCC standard-of-care drugs. Mechanistically, we show that ribociclib remarkably inhibits phosphorylation of retinoblastoma protein (Rb) at various sites, leading to the suppression of transcription of E2F target genes in RCC cells. Our findings clearly demonstrate the potency and selectivity of ribociclib in RCC preclinical models, via inhibition of the CDK4/6-cyclin D/Rb pathway. Our findings support a clinical trial for the combination of ribociclib with chemo/immunotherapy in RCC.

Copyright © 2020 Dehong Chen et al.