直腸癌患者のネオアジュバント化学放射線療法選択のための生殖細胞および体細胞性ファルマコゲノミクス

Germline and Somatic Pharmacogenomics to Refine Rectal Cancer Patients Selection for Neo-Adjuvant Chemoradiotherapy.

• Elena De Mattia
• Rossana Roncato
• Elisa Palazzari
• Giuseppe Toffoli
• Erika Cecchin

抄録

局所進行直腸癌（LARC）患者に対しては、ネオアジュバント化学放射線療法（nCRT）に続いて根治的手術が標準治療となっている。現在のnCRTの選択は、分子マーカーに関係なく臨床的基準に基づいて行われている。ファーマコゲノミクスはLARCにおけるnCRTをパーソナライズし最適化するために有用な戦略である可能性がある。本レビューでは，LARC患者のnCRT転帰の予測における生殖細胞および体細胞性ファーマコゲノミクスの役割について，最新の関連する知見をまとめ，臨床現場での応用の現状を議論することを目的としている。PubMedデータベースの系統的な文献検索を行い、2020年1月までに発表された関連する英文論文を特定した。nCRTの化学療法のバックボーンはフルオロピリミジンであり、主にDPD（ジヒドロピリミジン脱水素酵素）によって代謝される。治療の安全性を高めるためにフルオロピリミジンを投与する前に検査を行うことの臨床的影響は広く認められている。他の関連する標的遺伝子としては，（チミジル酸合成酵素）および（メチレン-テトラヒドロ-葉酸還元酵素）があり，これらの多型は主にLARCにおける治療効果の潜在的なマーカーとして研究されてきた．遺伝子プロモーター領域()の多型が重要な役割を果たしていることが報告され，第II相試験ではnCRT治療の指針となることが先駆的に示された．放射線障害に対する細胞応答に主に関与する他の経路（DNA修復や炎症性カスケードの活性化など）の薬理ゲノム解析では、あまり一貫した結果は得られなかった。PI3K（ホスファチジル-イノシトール3-キナーゼ）およびMAPK（ミトゲン-活性化プロテインキナーゼ）経路に属する遺伝子の体細胞突然変異が高率に認められた。LARCでは、V-rafマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログB1）（Kirsten Rat Sarcomaウイルス癌遺伝子ホモログ）（Neuroblastoma RASウイルス（v-ras）癌遺伝子ホモログ）、（Phosphatidyl-Inositol-4,5-bisphosphate 3-Kinase, Catalytic Subunit Alpha）、（Tumor Protein 53）が報告されている。大腸癌では既に定義されているこれらの薬理遺伝学的役割は、LARCでは、腫瘍の反応と予後の予測因子としての特定の体細胞突然変異に関する有望な結果が得られており、現在研究が進められている。血漿中の循環腫瘍DNAが利用可能であることは、治療の過程で体細胞変異をモニターする機会となるかもしれない。

Neoadjuvant chemoradiotherapy (nCRT) followed by radical surgery is the standard of care for patients with Locally Advanced Rectal Cancer (LARC). Current selection for nCRT is based on clinical criteria regardless of any molecular marker. Pharmacogenomics may be a useful strategy to personalize and optimize nCRT in LARC. This review aims to summarize the most recent and relevant findings about the role of germline and somatic pharmacogenomics in the prediction of nCRT outcome in patients with LARC, discussing the state of the art of their application in the clinical practice. A systematic literature search of the PubMed database was completed to identify relevant English-language papers published up to January 2020. The chemotherapeutic backbone of nCRT is represented by fluoropyrimidines, mainly metabolized by DPD (Dihydro-Pyrimidine Dehydrogenase, ). The clinical impact of testing , and before a fluoropyrimidines administration to increase treatment safety is widely acknowledged. Other relevant target genes are (Thymidylate Synthase) and (Methylene-Tetrahydro-Folate Reductase), whose polymorphisms were mainly studied as potential markers of treatment efficacy in LARC. A pivotal role of a polymorphism in the gene promoter region () was reported and was pioneeringly used to guide nCRT treatment in a phase II study. The pharmacogenomic analysis of other pathways mostly involved in the cellular response to radiation damage, as the DNA repair and the activation of the inflammatory cascade, provided less consistent results. A high rate of somatic mutation in genes belonging to PI3K (Phosphatidyl-Inositol 3-Kinase) and MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) pathways, as V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) (Kirsten Rat Sarcoma viral oncogene homolog) (Neuroblastoma RAS viral (v-ras) oncogene homolog), (Phosphatidyl-Inositol-4,5-bisphosphate 3-Kinase, Catalytic Subunit Alpha), as well as (Tumor Protein 53) was reported in LARC. Their pharmacogenomic role, already defined in colorectal cancer, is under investigation in LARC with promising results concerning specific somatic mutations in and , as predictors of tumor response and prognosis. The availability of circulating tumor DNA in plasma may also represent an opportunity to monitor somatic mutations in course of therapy.

Copyright © 2020 De Mattia, Roncato, Palazzari, Toffoli and Cecchin.