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クラドリビンはATF4を介したアポトーシスを誘導し、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞においてSAHAと相乗的に作用します
Cladribine Induces ATF4 Mediated Apoptosis and Synergizes with SAHA in Diffuse Large B-Cell Lymphoma Cells.
PMID: 32624694 PMCID: PMC7330656. DOI: 10.7150/ijms.41793.
抄録
クラドリビンは、B細胞慢性リンパ性白血病や毛様細胞白血病の治療に用いられるプリンヌクレオシドアナログであり、DNA合成阻害剤としても機能し、損傷したDNAの修復を阻害します。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞（DLBCL）に対するクラドリビンの治療的役割はいまだに不明である。本研究では、ヒトDLBCL細胞において、クラドリビンが細胞増殖を抑制し、G相停止を誘導することを明らかにした。さらに、クラドリビンはc-FLIPの発現を低下させ、DR4やカスパーゼ8の切断型の発現を増加させることでアポトーシスを誘導することを明らかにした。また、クラドリビンはBaxの発現を上昇させ、Mcl-1とBcl-2の発現を用量依存的に低下させた。また、クラドリビンは小胞体ストレスを活性化し、ATF4の発現がクラドリビンによるアポトーシス誘導に必要であることを明らかにした。また、サブエロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)がクラドリビンのアポトーシス促進作用を高めることを示した。以上のことから、クラドリビンは、DLBCL細胞において、ERストレスシグナル伝達経路を刺激し、SAHAとの相乗効果を発揮することが示唆された。
Cladribine is a purine nucleoside analog used to treat B-cell chronic lymphocytic leukemia and hairy cell leukemia, also functions as an inhibitor of DNA synthesis to block the repair of the damaged DNA. The therapeutic role of cladribine against diffuse large B-cell lymphoma cells (DLBCL) is still undefined. In the present study, we demonstrated that cladribine inhibited cell proliferation and induced G phase arrest in human DLBCL cells. Furthermore, we showed that cladribine induced apoptosis by decreasing the expression of c-FLIP and increasing the expression of DR4 and the cleaved form of caspase8. Cladribine also upregulated the expression of Bax, and downregulated the expression of Mcl-1 and Bcl-2 in a dose-dependent manner. It also activated endoplasmic reticulum (ER) stress, and ATF4 expression was required for cladribine induced apoptosis. Also, we showed that suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) enhanced the pro-apoptotic role of cladribine. Collectively, cladribine activated extrinsic and intrinsic apoptotic signaling pathways via stimulating ER stress signaling pathway and eliciting synergistic effect with SAHA in DLBCL cells.
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