HIVインテグラーゼストランドトランスファー阻害剤の構造生物学

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Trends Pharmacol. Sci..2020 Jul;S0165-6147(20)30139-5. doi: 10.1016/j.tips.2020.06.003.Epub 2020-07-02.

HIVインテグラーゼストランドトランスファー阻害剤の構造生物学

Structural Biology of HIV Integrase Strand Transfer Inhibitors.

Ilona K Jóźwik
Dario O Passos
Dmitry Lyumkis

PMID: 32624197 DOI: 10.1016/j.tips.2020.06.003.

抄録

インテグラーゼ（IN）鎖移動阻害剤（INSTI）は、HIVに対して使用される最近の抗レトロウイルス薬です。INSTIはレトロウイルスの統合を阻害することによって作用する。これはウイルスのライフサイクルにおける重要なステップであり、インターソームと呼ばれる核タンパク質集合体の中でウイルスがコードするINタンパク質によって触媒される。シミアン免疫不全ウイルス（SIV）とHIVから得られたレンチウイルスのインターソームの最近の構造は、インターソーム活性部位内のINSTI結合様式を明らかにし、ウイルス抵抗性の重要なメカニズムを解明するのに役立っています。この構造は、インターソームとINSTIの相互作用を正確に描写しており、構造に基づいたドラッグデザインに活用することができる。また、INSTI候補として有望な阻害剤の可能性を示す最新の化合物の例を紹介し、議論する。

Integrase (IN) strand transfer inhibitors (INSTIs) are recent compounds in the antiretroviral arsenal used against HIV. INSTIs work by blocking retroviral integration; an essential step in the viral lifecycle that is catalyzed by the virally encoded IN protein within a nucleoprotein assembly called an intasome. Recent structures of lentiviral intasomes from simian immunodeficiency virus (SIV) and HIV have clarified the INSTI binding modes within the intasome active sites and helped elucidate an important mechanism of viral resistance. The structures provide an accurate depiction of interactions of intasomes and INSTIs to be leveraged for structure-based drug design. Here, we review these recent structural findings and contrast with earlier studies on prototype foamy virus intasomes. We also present and discuss examples of the latest chemical compounds that show promising inhibitory potential as INSTI candidates.