固形腫瘍の小児患者におけるスニチニブの集団薬物動態-薬力学

Population pharmacokinetics-pharmacodynamics of sunitinib in pediatric patients with solid tumors.

• Erjian Wang
• Steven G DuBois
• Cynthia Wetmore
• Reza Khosravan

抄録

目的:

小児におけるスニチニブの安全性プロファイル（スニチニブ曝露が安全性エンドポイントに及ぼす影響を含む）を、集団薬物動態（PK）モデルおよび薬物動態-薬力学（PK-PD）モデルを用いて評価した。

PURPOSE: The safety profile of sunitinib in children, including the impact of sunitinib exposure on safety endpoints, was assessed using population pharmacokinetic (PK) and pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) models.

方法:

データは、固形腫瘍の小児59人（年齢範囲2～21歳、男性28人/女性31人、体重範囲16.2～100kg、体表面積[BSA]範囲0.7～2.1m）を対象とした2件の臨床試験から得たものである。PKおよびPDパラメータに影響を与える共変量の解析は非線形混合効果モデルを用いて行った。安全性および忍容性のエンドポイントは、絶対好中球数、肝トランスアミナーゼ、拡張期血圧、ヘモグロビン、リンパ球数、血小板数、白血球数、手足症候群、疲労、吐き気、頭蓋内出血、嘔吐であった。

METHODS: Data were from two clinical studies in 59 children with solid tumors (age range 2-21 years, 28 male/31 female, body weight range 16.2-100 kg, body surface are [BSA] range 0.7-2.1 m). Analysis of covariates that affected PK and PD parameters was conducted using a nonlinear mixed-effects model. Safety and tolerability endpoints were absolute neutrophil count, hepatic transaminases, diastolic blood pressure, hemoglobin, lymphocyte count, platelet count, white blood cell count, hand-foot syndrome, fatigue, nausea, intracranial hemorrhage, and vomiting.

結果:

スニチニブとその主要な活性代謝物である SU012662 の濃度の時間経過、安全性および忍容性のエンドポイントをよく記述したモデルであった。スニチニブとSU012662のPKモデルにおいて、BSAは、見かけのクリアランス（CL/F）と見かけの中心分布容積（Vc/F）に統計的に有意な影響を与える唯一の共変量であった。BSAが高いほど、CL/FおよびVc/Fの増加と関連していた。PK-PDモデルでは統計的に有意な共変量は確認されなかった。有害事象の数が十分に多い安全性評価項目では、有害事象の発生確率が高いほど、平均血漿中スニチニブ濃度が高いことと関連していた。

RESULTS: The models well described the time courses of concentrations of sunitinib and its primary active metabolite SU012662, as well as safety and tolerability endpoints. In PK models for sunitinib and SU012662, BSA was the only covariate that statistically significantly affected apparent clearance (CL/F) and apparent central volume of distribution (Vc/F). Higher BSA was associated with greater CL/F and Vc/F. No statistically significant covariates were identified in the PK-PD models. For safety endpoints that had a sufficient number of adverse events, a higher probability of adverse events was associated with higher average plasma sunitinib concentrations.

結論:

PK モデルにおいて、スニチニブと SU012662 の主要な PK パラメータに影響を与える共変量は BSA のみであった。安全性および忍容性のエンドポイントを解析した結果、PKとPDの関係は主にスニチニブの血漿中曝露によるものであり、年齢、性別、ベースラインの各安全性エンドポイント値、ベースラインのEastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータス、体格には影響されなかった。

CONCLUSION: In PK models, BSA was the only covariate that affected major PK parameters of sunitinib and SU012662. Based on analysis of safety and tolerability endpoints, the PK-PD relationships were mainly driven by sunitinib plasma exposures and were not affected by age, sex, respective baseline safety endpoint values, baseline Eastern Cooperative Oncology Group performance status, or body size.

トライアル登録:

ClinicalTrials.gov.NCT00387920（2006 年 10 月 13 日登録）、NCT01462695（2011 年 10 月 31 日登録）。

TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov: NCT00387920 (registered October 13, 2006), NCT01462695 (registered October 31, 2011).