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同種幹細胞移植後 11 日目から 20 日目までのシロリムス濃度が肝副鼻腔閉塞症候群のリスクに及ぼす影響
Effect of Sirolimus levels between days 11 and 20 after allogeneic stem cell transplantation on the risk of hepatic sinusoidal obstruction syndrome.
PMID: 32623447 DOI: 10.1038/s41409-020-0987-1.
抄録
肝洞閉塞症候群（SOS）は造血幹細胞移植（HSCT）の重篤な合併症である。シロリムス＋タクロリムスは、移植片対宿主病（GVHD）予防のために受け入れられているレジメンであり、両薬剤はSOSの危険因子として関与している。全身照射（TBI）をベースとしたレジメン（n=151）または化学療法のみのレジメン（n=109）を用いた骨髄芽胞切除後に同種造血幹細胞移植を受けた260人の患者を対象に、GVHD予防のためにシロリムスとタクロリムスを併用したレジメンを解析した。SOSは28人の患者で中央値22日（範囲12～58日）で発生した。SOSを発症した患者では、移植後11日目から20日目にかけて平均シロリムスのトラフ値が高くなった（10.3 vs. 8.5ng/ml、P=0.008）が、0～10日目（P=0.67）と21～30日目（P=0.37）では平均シロリムスのトラフ値に有意差は認められなかった。同時間間隔での平均タクロリムストラフ値には、SOS発症者とそれ以外の人との間で差は認められなかった。多変量解析では、11日目から20日目までの平均シロリムストラフ値が9ng/ml以上であれば、SOSの発症リスクが増加した（ハザード比3.68、95％CI：1.57-8.67、P=0.003）。我々の結果は、移植後11日目から20日目までの平均トラフシロリムスレベル≧9ng/mLがSOSのリスクを高める可能性があり、避けるべきであることを示唆している。
Sinusoidal obstruction syndrome (SOS) is a serious complication of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Sirolimus plus tacrolimus is an accepted regimen for graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis, with both agents implicated as risk factors for SOS. We analyzed 260 consecutive patients who underwent allogeneic HSCT following myeloablative conditioning using total body irradiation (TBI)-based (n = 151) or chemotherapy only (n = 109) regimens, with sirolimus plus tacrolimus for GVHD prophylaxis. SOS occurred in 28 patients at a median of 22 (range, 12-58) days. Mean sirolimus trough levels were higher between days 11 and 20 following transplant in patients who developed SOS (10.3 vs. 8.5 ng/ml, P = 0.008), with no significant difference in mean trough levels between days 0 and 10 (P = 0.67) and days 21-30 (P = 0.37). No differences in mean tacrolimus trough levels during the same time intervals were observed between those developing SOS and others. On multivariable analysis, a mean sirolimus trough level ≥ 9 ng/ml between days 11 and 20 increased the risk of SOS (hazard ratio 3.68, 95% CI: 1.57-8.67, P = 0.003), together with a longer time from diagnosis to transplant (P = 0.004) and use of TBI (P = 0.006). Our results suggest that mean trough sirolimus levels ≥ 9 ng/mL between days 11 and 20 post transplant may increase the risk of SOS and should be avoided.