THCとCBDは、異なる皮質の分子経路を介して知覚とパニック行動に異なる効果をもたらします

THC and CBD produce divergent effects on perception and panic behaviours via distinct cortical molecular pathways.

• Hanna J Szkudlarek
• Mar Rodríguez-Ruiz
• Roger Hudson
• Marta De Felice
• Tony Jung
• Walter J Rushlow
• Steven R Laviolette

抄録

臨床試験や前臨床試験では、THCとCBDの向精神作用は異なることが証明されています。THCは知覚の歪みや不安を誘発するのに対し、CBDは抗精神病性と抗不安作用を示します。認知と情動の調節を司る重要な脳領域である内側前頭前野（PFC）はカンナビノイドによって強く調節されており、THCとCBDに依存したこれらの解離性のある作用はPFC内の機能的・分子的相互作用が関与している可能性が示唆されている。本研究の第一の目的は、THCとCBDが認知・情動的行動処理に及ぼすPFC媒介効果に関与する可能性のある相互作用と分子基質を調べることであった。雄のSprague DawleyラットにTHC、CBD、またはそれらの組み合わせのPFC内マイクロ輸液を投与し、潜在抑制パラダイム、自発的奇異性判別テスト、高架T迷路、オープンフィールドで試験を行った。PFCにおける局所的な、薬物誘発性分子調節を同定するために、PFCサンプルを収集し、ウエスタンブロッティングで処理した。PFC内THCは強いパニック様反応を誘発したが、CBDによって打ち消された。対照的に、CBDはパニック様行動には影響を与えなかったが、連想的恐怖記憶の形成を阻害し、潜在抑制と奇異性識別能力を低下させた。興味深いことに、これらのCBDの効果は5-HT受容体の伝達に依存していたが、THCの併用投与には影響されなかった。さらに、THCはERK1/2の強固なリン酸化を誘導したが、それはCBDによって抑制され、CBDはTHCとは無関係にp70S6Kのリン酸化を減少させた。これらの結果は、THCのPFC内注入は、ERK1/2のリン酸化の増加に関連したパニック様行動を促進することを示唆している。対照的に、CBDは5-HT受容体の活性化とp70S6Kのリン酸化の低下を介して知覚機能と潜在的な抑制を損なう。

Clinical and pre-clinical evidence demonstrates divergent psychotropic effects of THC vs. CBD. While THC can induce perceptual distortions and anxiogenic effects, CBD displays antipsychotic and anxiolytic properties. A key brain region responsible for regulation of cognition and affect, the medial prefrontal cortex (PFC), is strongly modulated by cannabinoids, suggesting that these dissociable THC/CBD-dependent effects may involve functional and molecular interplay within the PFC. The primary aim of this study was to investigate potential interactions and molecular substrates involved in PFC-mediated effects of THC and CBD on differential cognitive and affective behavioural processing. Male Sprague Dawley rats received intra-PFC microinfusions of THC, CBD or their combination, and tested in the latent inhibition paradigm, spontaneous oddity discrimination test, elevated T-maze and open field. To identify local, drug-induced molecular modulation in the PFC, PFC samples were collected and processed with Western Blotting. Intra-PFC THC induced strong panic-like responses that were counteracted with CBD. In contrast, CBD did not affect panic-like behaviours but blocked formation of associative fear memories and impaired latent inhibition and oddity discrimination performance. Interestingly, these CBD effects were dependent upon 5-HT receptor transmission but not influenced by THC co-administration. Moreover, THC induced robust phosphorylation of ERK1/2 that was prevented by CBD, while CBD decreased phosphorylation of p70S6K, independently of THC. These results suggest that intra-PFC infusion of THC promotes panic-like behaviour associated with increased ERK1/2 phosphorylation. In contrast, CBD impairs perceptive functions and latent inhibition via activation of 5-HT receptors and reduced phosphorylation of p70S6K.

Copyright © 2020 Elsevier Inc. All rights reserved.