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核磁気共鳴イメージングによる癌の生体分布の可視化のためのペプチド・トランスポーター標的化Fdipeptidesの有用性の可能性
Possible utility of peptide-transporter-targeting [F]dipeptides for visualization of the biodistribution of cancers by nuclear magnetic resonance imaging.
PMID: 32622809 DOI: 10.1016/j.ijpharm.2020.119575.
抄録
核磁気共鳴イメージング（MRI）に適した安定同位体標識プローブは、腫瘍のイメージングなど様々な医療応用が期待されている。ここでは、ペプチド輸送体を標的としたMRIプローブの開発を目的として、ペプチダーゼによる切断に抵抗性のあるl-フェニルアラニン-ψ[CS-N]-l-アラニン（Phe-ψ-Ala）のベンゼン環に1〜2個のフッ素原子またはトリフルオロメチル基を導入した一連の[F]ジペプチドを合成しました。このモノおよびジフルオロジペプチドは、PEPT1およびPEPT2によって効率的に輸送された。また、(3,5)-ジフルオロPhe-ψ-Alaは、ヒト肝細胞培養において代謝的に安定であり、マウスでは分布量が少なかった。マウスを用いた急性毒性試験では、体重や行動への影響は認められませんでした。本化合物の生体内分布および生体動態は，生体内のF-MRIで明確に可視化されたが，特異的なシグナル増強は膀胱でのみ観察され，腫瘍性腎移植マウスの腫瘍では観察されなかった．腫瘍では特異的なシグナル増強は認められなかったが、本研究は今後の研究のためのF-MRIプローブとしての課題を提供するものである。
Stable-isotope-labeled probes suitable for magnetic resonance imaging (MRI) would have various potential medical applications, such as tumor imaging. Here, with the aim of developing MRI probes targeting peptide transporters, we synthesized a series of [F]dipeptides by introducing one or two fluorine atoms or a trifluoromethyl group into the benzene ring of l-phenylalanyl-ψ[CS-N]-l-alanine (Phe-ψ-Ala), which is resistant to cleavage by peptidases. The mono- and difluoro dipeptides were efficiently transported by PEPT1 and PEPT2. Moreover, (3,5)-difluoro Phe-ψ-Ala was metabolically stable in human hepatocyte culture, and had a low distribution volume in mice. An acute toxicity study in mice revealed no apparent effect on body weight or behavior. The biodistribution and biodynamics of this compound could be clearly visualized by F-MRI in vivo, although specific signal enhancement was observed only in the bladder, but not in the tumor of tumor-xenografted mice. Although there was no specific signal enhancement of the tested compound at the tumor, the present study provides some challenging points regarding F-MRI probes for future investigation.
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