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健康な被験者におけるGlecaprevir+Pibrentasvir併用療法の心臓再分極に関する徹底したQT試験
A Thorough QT Study of the Combination Glecaprevir + Pibrentasvir on Cardiac Repolarization in Healthy Subjects.
PMID: 32622784 DOI: 10.1016/j.clinthera.2020.05.009.
抄録
目的:
グレカプレビル（GLE）300mg＋ピブレンタスビル（PIB）120mgの合剤は、C型肝炎ウイルス（HCV）感染症の治療薬として承認されている1日1回の経口投与の抗ウイルス剤であり、本試験の目的は、健康な成人にGLE＋PIBを投与した場合の心臓再分極の可能性を評価することである。本試験の目的は、健康な成人を対象に、GLE+PIB投与後の心臓再分極の可能性を評価することでした。
PURPOSE: Fixed-dose combination glecaprevir (GLE) 300 mg + pibrentasvir (PIB) 120 mg is an orally administered once daily antiviral regimen approved for the treatment of hepatitis C virus (HCV) infection. The objective of this study was to evaluate the potential for cardiac repolarization following GLE + PIB administration in healthy adults.
方法:
このプラセボと活性化対照の無作為化、単回投与、4周期、4シーケンスのクロスオーバー試験では、健常者48人が登録された。GLE 400mg+PIB 120mgの用量は、HCV感染者集団で治療的な用量であるGLE 300mg+PIB 120mgと同等の曝露が得られるように選択された。GLE 600mg+PIB 240mgの用量は、GLE+PIBの最大許容量を超えることなく、治療上の曝露を提供するように選択された。QTc延長の検出における心電図アッセイの感度を確認するために、モキシフロキサシン400mg（アクティブコントロール／オープンラベル）を使用した。治療日-1日目と1日目にタイムマッチした血漿中濃度と3回の心電図を得た。 主要エンドポイントは、タイムマッチしたプラセボ補正済み、ベースライン調整済み、フリデリシア補正済みQT間隔（ΔΔQTcF）であった。線形回帰モデルおよび線形混合効果モデルを用いて、GLEおよびPIB血漿中濃度とΔΔQTcFとの関係を特徴づける薬物動態-薬力学的解析を行った。心電図間隔データの分類分析からの知見もまとめられた。耐容性は、有害事象のモニタリング、バイタルサイン測定を含む身体検査、心電図、および臨床検査を通して評価された。
METHODS: This placebo- and active-controlled, randomized, single-dose, 4-period, 4-sequence crossover study enrolled 48 healthy subjects. The doses of GLE 400 mg + PIB 120 mg were selected to provide exposures comparable to those with the doses that are therapeutic in the HCV-infected population, GLE 300 mg + PIB 120 mg. The doses of GLE 600 mg + PIB 240 mg were selected to provide supratherapeutic exposures without exceeding the exposures of the GLE + PIB maximal tolerated doses. Moxifloxacin 400 mg (active control/open label) was used for confirming the sensitivity of the ECG assay in detecting QTc prolongation. Time-matched plasma concentrations and triplicate ECGs were obtained on treatment days -1 and 1. The primary end point was time-matched, placebo-corrected, baseline-adjusted Fridericia-corrected QT interval (ΔΔQTcF). Pharmacokinetic-pharmacodynamic analyses characterized the relationship between GLE and PIB plasma concentrations and ΔΔQTcF using a linear regression model and linear mixed-effects model. Findings from categorical analyses of ECG-interval data were also summarized. Tolerability was evaluated through adverse-events monitoring, physical examination including vital sign measurements, ECGs, and laboratory tests.
結果:
48名（女性22名［46％］，男性26名［54％］）が本試験に登録され，47名の被験者が4期すべてを終了した。どの被験者も、ベースラインから 30msec を超える QTcF 間隔または 450msec を超える絶対 QTcF 間隔の変化はなかった。投与後 5 時間後（T）に観察されたピークΔQTcF 値は、治療用量では 2.9 ミリ秒（上 95％信頼限界、4.9 ミリ秒）、超治療用量では 3.1 ミリ秒（上 95％信頼限界、5.1 ミリ秒）であり、両方の上 95％信頼限界は 10 ミリ秒のしきい値を十分に下回っていた。アッセイ感度は、陽性対照（投与後2時間で12.8msat）でのピークΔΔQTcFによって確認された。ΔΔQTcFに対するGLEまたはPIB濃度依存性の統計的に有意な影響は観察されなかった。頭痛と心電図電極からの皮膚刺激が最も一般的に報告されたAEであった。臨床的に有意なバイタルサイン測定、心電図所見、または臨床検査値は観察されなかった。T波およびU波の形態学的異常のパターンは認められなかった。
FINDINGS: A total of 48 subjects (22 women [46%], 26 men [54%]), were enrolled in the study, and 47 subjects completed all 4 periods. None of the subjects had a change from baseline in QTcF interval of >30 msec or an absolute QTcF interval of >450 msec. Peak ΔΔQTcF values observed at 5 h postdose (T) were 2.9 msec (upper 95% confidence limit, 4.9 msec) with the therapeutic dose and 3.1 msec (upper 95% confidence limit, 5.1 msec) with the supratherapeutic dose, with both upper 95% confidence limits well below the 10-msec threshold. Assay sensitivity was confirmed by peak ΔΔQTcF in the positive control (12.8 ms at 2 h postdose). No statistically significant GLE or PIB concentration-dependent effects on ΔΔQTcF were observed. Headache and skin irritation from ECG electrodes were the most commonly reported AEs. No clinically significant vital sign measurements, ECG findings, or laboratory measurements were observed. There were no patterns of T- and U-wave morphologic abnormalities.
影響:
GLE/PIBの固定用量併用療法はQTc間隔を延長しなかった。ClinicalTrials.govの識別子。
IMPLICATIONS: The fixed-dose combination regimen of GLE/PIB does not prolong the QTc interval. ClinicalTrials.gov identifier.
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