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ルタエカルピン誘導体Cpd-6cは、シスプラチン腎症における炎症を媒介する重要な酵素であるPDE4Bを標的とすることで、急性腎障害を緩和します
Rutaecarpine derivative Cpd-6c alleviates acute kidney injury by targeting PDE4B, a key enzyme mediating inflammation in cisplatin nephropathy.
PMID: 32622666 DOI: 10.1016/j.bcp.2020.114132.
抄録
急性腎障害（AKI）は、腎機能の急激な低下を特徴とし、急性炎症反応が引き金となって腎障害を引き起こす。AKIに対する有効な治療法はありません。当研究室では、in vitroおよびin vivoのAKIモデルを用いて、一連の抗炎症分子およびその誘導体を同定してきました。今回の研究では、腎尿細管に対するルテカルピン（Ru）の保護的役割を明らかにした。その結果、3-芳香族スルホンアミド置換ルテカルピン誘導体は、高い腎保護作用と抗炎症作用を示すことが明らかになった。化合物-6c(Cpd-6c)が最も優れた活性を有していることを確認し、シスプラチン腎症に対する保護効果をin vivoおよびin vitroのシスプラチン刺激性尿細管上皮細胞(TECs)を用いて検討した。その結果、Cpd-6cはRuよりも効果的に腎機能を回復させ、マウスの血中尿素窒素濃度と血清クレアチニン濃度の低下が証明された。Cpd-6cは、シスプラチン投与マウスでは、PAS染色やKIM-1（腎傷害分子）の分子解析によって示されるように、予防と治療の両方のプロトコールで尿細管障害を軽減した。さらに、Cpd-6cは腎臓の炎症、酸化ストレス、プログラムされた細胞死を減少させた。これらの結果は、シスプラチン処理したTECでも確認されています。私たちは、ウェブ予測アルゴリズム、分子ドッキング、細胞熱シフトアッセイ（CETSA）を用いて、ホスホジエステラーゼ4B（PDE4B）をCpd-6cの標的として同定しました。さらに、私たちはまず、PDE4BがAKI患者の血清中で有意にアップレギュレーションされていることを発見しました。さらに、シスプラチン処理した尿細管上皮細胞におけるPDE4Bの機能をsiRNAトランスフェクションやPDE4阻害剤ロリプラムを用いて同定したところ、PDE4Bノックダウンした尿細管上皮細胞では、Cpd-6c投与によるシスプラチン誘発性傷害に対する防御効果は認められず、PDE4B依存性経路を介してCpd-6cが腎保護効果や抗酸化効果を発揮することを明らかにしました。以上のことから、Cpd-6cはAKIの治療薬として期待されており、PDE4BはAKIの発症・進行に大きく関与している可能性があると考えられる。
Acute kidney injury (AKI), characterized by a rapid decline in renal function, is triggered by an acute inflammatory response that leads to kidney damage. An effective treatment for AKI is lacking. Using in vitro and in vivo AKI models, our laboratory has identified a series of anti-inflammatory molecules and their derivatives. In the current study, we identified the protective role of rutaecarpine (Ru) on renal tubules. We obtained a series of 3-aromatic sulphonamide-substituted Ru derivatives exhibiting enhanced renoprotective and anti-inflammatory function. We identified Compound-6c(Cpd-6c) as having the best activity and examined its protective effect against cisplatin nephropathy both in vivo and in vitro in cisplatin-stimulated tubular epithelial cells (TECs). Our results showed that Cpd-6c restored renal function more effectively than Ru, as evidenced by reduced blood urea nitrogen and serum creatinine levels in mice. Cpd-6c alleviated tubular injury, as shown by PAS staining and molecular analysis of kidney injury molecule-1 (KIM-1), with both prevention and treatment protocols in cisplatin-treated mice. Moreover, Cpd-6c decreased kidney inflammation, oxidative stress and programmed cell death. These results have also been confirmed in cisplatin-treated TECs. Using web-prediction algorithms, molecular docking, and cellular thermal shift assay (CETSA), we identified phosphodiesterase 4B (PDE4B) as a Cpd-6c target. In addition, we firstly found that PDE4B was up-regulated significantly in the serum of AKI patients. After identifying the function of PDE4B in cisplatin-treated tubular epithelial cells by siRNA transfection or PDE4 inhibitor rolipram, we showed that Cpd-6c treatment did not protect against cisplatin-induced injury in PDE4B knockdown TECs, thus indicating that Cpd-6c exerts its renoprotective and anti-oxidative effects via the PDE4B-dependent pathway. Collectively, Cpd-6c might serve as a potential therapeutic agent for AKI and PDE4B may be highly involved in the initiation and progression of AKI.
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