I型Hsp40シャペロンによるオリゴマー状態の形成に関する構造的洞察

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Biochimie.2020 Jul;176:45-51. S0300-9084(20)30141-3. doi: 10.1016/j.biochi.2020.06.009.Epub 2020-07-02.

I型Hsp40シャペロンによるオリゴマー状態の形成に関する構造的洞察

Structural insights into the formation of oligomeric state by a type I Hsp40 chaperone.

Min Zhu
Dingmin Ou
Muhammad Hidayatullah Khan
Shasha Zhao
Zhongliang Zhu
Liwen Niu

PMID: 32621942 DOI: 10.1016/j.biochi.2020.06.009.

抄録

分子シャペロンは、細胞内のタンパク質のホメオスタシスを維持するために、タンパク質のミスフォールディングや凝集を防ぎ、修復することができます。Hsp40シャペロンは、複数のクライアント結合部位を持つ動的多価相互作用（DMI）機構を介して、アンフォールディングされたクライアントタンパク質と相互作用する。肺炎球菌由来のI型Hsp40シャペロン（spHsp40）が溶液中で濃度に依存しない多分散性オリゴマー状態を形成していることを報告した。2.75Åで決定したspHsp40の結晶構造から、各モノマーはジンクフィンガードメインとC末端ドメインIおよびII（CTD IおよびCTD II）を含むタイプI型Hsp40構造フォールドを有していることが明らかになった。その後、PISAサーバーを用いた四元構造解析により、2つの二量体モデルが生成された。界面変異解析から、保存されたC末端二量体モチーフが二量体形成の基礎となることが示唆され、CTD Iのクライアント結合部位とジンクフィンガードメインとの間の新規な二量体相互作用がspHsp40オリゴマー状態の形成を促進することが示唆された。その結果、spHsp40オリゴマーは完全に活性化されており、spHsp70のATPase活性を刺激するのに最適な活性を有していることが明らかになった。I型Hsp40のオリゴマー状態とその形成は、Hsp40の機能やクライアントタンパク質との相互作用を理解する上で重要であると考えられる。

Molecular chaperones can prevent and repair protein misfolding and aggregation to maintain protein homeostasis in cells. Hsp40 chaperones interact with unfolded client proteins via the dynamic multivalent interaction (DMI) mechanism with their multiple client-binding sites. Here we report that a type I Hsp40 chaperone from Streptococcus pneumonia (spHsp40) forms a concentration-independent polydispersity oligomer state in solution. The crystal structure of spHsp40 determined at 2.75 Å revealed that each monomer has a type I Hsp40 structural fold containing a zinc finger domain and C-terminal domains I and II (CTD I and CTD II). Subsequent quaternary structure analysis using a PISA server generated two dimeric models. The interface mutational analysis suggests the conserved C-terminal dimeric motif as a basis for dimer formation and that the novel dimeric interaction between a client-binding site in CTD I and the zinc finger domain promotes the formation of the spHsp40 oligomeric state. In vitro functional analysis demonstrated that spHsp40 oligomer is fully active and possess the optimal activity in stimulating the ATPase activity of spHsp70. The oligomer state of type I Hsp40 and its formation might be important in understanding Hsp40 function and its interaction with client proteins.