疾患の浸透性はなぜこんなにも変動するのか？アルファ-1アンチトリプシン欠乏症における肺機能の遺伝的修飾因子の役割

Why is Disease Penetration So Variable? Role of Genetic Modifiers of Lung Function in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency.

• Brian D Hobbs
• Michael H Cho

抄録

α-1アンチトリプシン欠乏症（AATD）の患者は、肺機能に著しい不均一性があり、環境因子（例えば、喫煙）と遺伝的因子の両方の組み合わせに関連していると考えられている。肺機能は一般集団と重度のAATD患者に遺伝する。AATD患者の肺機能のいくつかの遺伝的修飾因子が記述されているが、その複製は不足している。AATD患者の肺機能のゲノムワイド関連研究（GWAS）はまだ実施されておらず、肺機能の遺伝的決定因子がAATD患者と一般集団で重複しているかどうかを明らかにする可能性がある。GWASは適切な検出力を得るために大きなサンプルサイズを必要とするため、遺伝的リスクスコアはAATD患者の一般集団における肺機能の遺伝的決定因子の重複を評価するための別のアプローチを提供する。GWASが一般的な遺伝的変異の発見に限定されている場合、全ゲノムシークエンシング（まれな変異の発見のための）および統合的ゲノム研究（遺伝子、タンパク質、代謝物レベルにおける遺伝的変異の影響を調べる）は、AATDにおける肺機能の遺伝的修飾因子の発見を拡大する可能性を提供している。以下のレビューでは、AATDにおける肺機能の遺伝的修飾因子の過去の記述を検証し、AATDにおける肺機能の遺伝的修飾因子の可能性をさらに調査し、定義するための道筋を記述します。

Individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) have marked heterogeneity in lung function, suspected to be related to a combination of both environmental (e.g., cigarette smoking) and genetic factors. Lung function is heritable in the general population and in persons with severe AATD. Several genetic modifiers of lung function in persons with AATD have been described; however, replication is lacking. A genome-wide association study (GWAS) of lung function in persons with AATD has yet to be performed and may inform whether genetic determinants of lung function are overlapping in persons with AATD and in the general population. As GWASs require large sample sizes for adequate power, genetic risk scores offer an alternate approach to assess the overlap of genetic determinants of lung function in the general population in persons with AATD. Where GWASs are limited to common genetic variant discovery, whole genome sequencing (for rare variant discovery) and integrative genomic studies (examining the influence of genetic variants on gene, protein, and metabolite levels) offer potential for an expanded discovery of genetic modifiers of lung function in AATD. In the following review we examine past descriptions of genetic modifiers of lung function in AATD and describe a path forward to further investigate and define the likely genetic modifiers of lung function in AATD.

JCOPDF © 2020.