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てんかん性多発性病変が優先的に関与している神経ネットワークを、病変ネットワークマッピング解析により同定した
Identification of neural networks preferentially engaged by epileptogenic mass lesions through lesion network mapping analysis.
PMID: 32620922 PMCID: PMC7335039. DOI: 10.1038/s41598-020-67626-x.
抄録
病変ネットワークマッピング（LNM）は、真の病変（脳卒中の脳血管病変など）に適用され、機能的に接続された脳ネットワークを同定するために用いられてきた。これまでの研究では、軸内腫瘤病変の解析にLNMを適用した例はなかった。本研究では、医学的に難治性のてんかん（MRE）を引き起こす腫瘤病変において、脆弱性のあるてんかん発生ネットワークを同定するためにLNMを導入した。当施設（EL_INST）で受診したMRE患者の軸内脳病変を手動でセグメント化した。これらの病変は標準空間に正規化され、高解像度の正常安静時機能的磁気共鳴画像テンプレートの種として使用された。結果として得られた接続性マップは、まず閾値化（p<0.05）され、2値化された。閾値化された2値化された接続性マップは、その後、グループ全体の接続性マップを作成するために合計され、確立された安静時ネットワークと比較され、てんかん誘発性を示す可能性のあるネットワークが特定された。我々のデータを検証するために、このアプローチを文献から同定されたてんかん原性病変の外部データセット（EL_LIT）にも適用した。さらに、探索的分析として、施設内の非てんかん原性病変（NEL_INST）の連結性をセグメント化して計算し、ボクセルごとのオッズ比（VOR）を計算して、EL_INSTとNEL_INSTの機能的連結性が高いボクセルを特定した。解剖学的な重なりによって連結性の結果が左右されないことを確認するために、EL_INSTとEL_LITとNEL_INSTの間の病変の重なりの程度をDice Similarity Coefficient(DSC、低い方の指標～重なりがない)を用いて評価した。当院の患者28例を対象とした（EL_INST：17例、病変17、低悪性度神経膠腫10、空洞腫3、局所皮質異形成4、NEL_INST：11例、病変33、すべて脳転移）。EL_INSTのデータと類似した特徴を持つ23例（25病変）が追加で文献から同定された（EL_LIT）。病変の解剖学的重複は少ないが、EL_INSTとEL_LITの両方で、デフォルトモードネットワーク、前頭頂部ネットワーク、腹側注意ネットワーク、大脳辺縁ネットワークの構造との機能的な重複が最大であり、それぞれ19.5％、19.1％、19.1％、19.1％、12.5％のボリュームオーバーラップを示したことから、これらはてんかん原性腫瘤病変が一貫して関与しているネットワークであることが示唆された。さらに、探索的解析の結果、前頭葉中葉、海馬傍回、側頭側頭大脳皮質は、NEL_INST群と比較してEL_INSTと機能的に接続している可能性が少なくとも2倍以上あることが示された(すなわち、ピークVOR>2.0)；EL_INSTが優先的に関与している安静時ネットワークは、大脳辺縁系ネットワークと前頭頂部ネットワークであった(平均VOR>1.5)。この概念実証研究では、ELが離散的な機能的接続を持ち、離散的な安静状態ネットワークに優先的に関与する可能性があることを示すことで、軸内腫瘤病変に対するLNMの実現可能性を実証した。このことから、このような規範的な神経回路が、特定の病変のMRE発症の傾向を部分的に説明している可能性がある。このことが将来的に検証されれば、MREが発生しやすい部位の病変に対する手術のアプローチやタイミングとともに、患者のカウンセリングにも影響を与えることになる。
Lesion network mapping (LNM) has been applied to true lesions (e.g., cerebrovascular lesions in stroke) to identify functionally connected brain networks. No previous studies have utilized LNM for analysis of intra-axial mass lesions. Here, we implemented LNM for identification of potentially vulnerable epileptogenic networks in mass lesions causing medically-refractory epilepsy (MRE). Intra-axial brain lesions were manually segmented in patients with MRE seen at our institution (EL_INST). These lesions were then normalized to standard space and used as seeds in a high-resolution normative resting state functional magnetic resonance imaging template. The resulting connectivity maps were first thresholded (p < 0.05) and binarized; the thresholded binarized connectivity maps were subsequently summed to produce overall group connectivity maps, which were compared with established resting-state networks to identify potential networks prone to epileptogenicity. To validate our data, this approach was also applied to an external dataset of epileptogenic lesions identified from the literature (EL_LIT). As an additional exploratory analysis, we also segmented and computed the connectivity of institutional non-epileptogenic lesions (NEL_INST), calculating voxel-wise odds ratios (VORs) to identify voxels more likely to be functionally-connected with EL_INST versus NEL_INST. To ensure connectivity results were not driven by anatomical overlap, the extent of lesion overlap between EL_INST, and EL_LIT and NEL_INST was assessed using the Dice Similarity Coefficient (DSC, lower index ~ less overlap). Twenty-eight patients from our institution were included (EL_INST: 17 patients, 17 lesions, 10 low-grade glioma, 3 cavernoma, 4 focal cortical dysplasia; NEL_INST: 11 patients, 33 lesions, all brain metastases). An additional 23 cases (25 lesions) with similar characteristics to the EL_INST data were identified from the literature (EL_LIT). Despite minimal anatomical overlap of lesions, both EL_INST and EL_LIT showed greatest functional connectivity overlap with structures in the Default Mode Network, Frontoparietal Network, Ventral Attention Network, and the Limbic Network-with percentage volume overlap of 19.5%, 19.1%, 19.1%, and 12.5%, respectively-suggesting them as networks consistently engaged by epileptogenic mass lesions. Our exploratory analysis moreover showed that the mesial frontal lobes, parahippocampal gyrus, and lateral temporal neocortex were at least twice as likely to be functionally connected with the EL_INST compared to the NEL_INST group (i.e. Peak VOR > 2.0); canonical resting-state networks preferentially engaged by EL_INSTs were the Limbic and the Frontoparietal Networks (Mean VOR > 1.5). In this proof of concept study, we demonstrate the feasibility of LNM for intra-axial mass lesions by showing that ELs have discrete functional connections and may preferentially engage in discrete resting-state networks. Thus, the underlying normative neural circuitry may, in part, explain the propensity of particular lesions toward the development of MRE. If prospectively validated, this has ramifications for patient counseling along with both approach and timing of surgery for lesions in locations prone to development of MRE.