NCLXは褐色脂肪組織のアドレナリン活性化に伴う細胞死を抑制する

NCLX prevents cell death during adrenergic activation of the brown adipose tissue.

• Essam A Assali
• Anthony E Jones
• Michaela Veliova
• Rebeca Acín-Pérez
• Mahmoud Taha
• Nathanael Miller
• Michaël Shum
• Marcus F Oliveira
• Guy Las
• Marc Liesa
• Israel Sekler
• Orian S Shirihai

抄録

ミトコンドリアCaの急激な増加は褐色脂肪組織(BAT)の熱発育の活性化を示すが、Caの劇症化を防ぐメカニズムはよくわかっていない。本研究では、BATのアドレナリン刺激がミトコンドリアNa/Ca交換体であるNCLXを介してPKA依存性のミトコンドリアCa放出を活性化することを明らかにした。NCLX欠損褐色脂肪細胞（BA）のアドレナリン刺激は、ミトコンドリアCa過負荷と無連成呼吸を誘発する。本研究では、このようなマウスの体温、PETイメージングによるグルコースの取り込みとVO測定により、NCLX-nullマウスの熱発育障害を確認しました。本研究では、NSLX-null BATのアドレナリン刺激によるCa過負荷がミトコンドリア透過性遷移孔（mPTP）の開孔を誘発し、ミトコンドリアの著しい膨潤と細胞死を引き起こすことを明らかにした。NCLX-null BATでは、mPTP阻害剤を投与するとミトコンドリア機能と熱発育が回復するが、カルシウム過負荷は持続することがわかった。我々の知見は、アンカップリングのアドレナリン刺激時にBAがアポトーシスを回避する鍵となる経路を明らかにした。NCLX欠失は、熱発育活性化に関与するアドレナリン経路を死の経路に変換する。

A sharp increase in mitochondrial Ca marks the activation of brown adipose tissue (BAT) thermogenesis, yet the mechanisms preventing Ca deleterious effects are poorly understood. Here, we show that adrenergic stimulation of BAT activates a PKA-dependent mitochondrial Ca extrusion via the mitochondrial Na/Ca exchanger, NCLX. Adrenergic stimulation of NCLX-null brown adipocytes (BA) induces a profound mitochondrial Ca overload and impaired uncoupled respiration. Core body temperature, PET imaging of glucose uptake and VO measurements confirm a thermogenic defect in NCLX-null mice. We show that Ca overload induced by adrenergic stimulation of NCLX-null BAT, triggers the mitochondrial permeability transition pore (mPTP) opening, leading to a remarkable mitochondrial swelling and cell death. Treatment with mPTP inhibitors rescue mitochondrial function and thermogenesis in NCLX-null BAT, while calcium overload persists. Our findings identify a key pathway through which BA evade apoptosis during adrenergic stimulation of uncoupling. NCLX deletion transforms the adrenergic pathway responsible for thermogenesis activation into a death pathway.