子宮内膜癌における生存予測と免疫チェックポイント阻害剤治療・化学療法への対応のための免疫遺伝子予後分類器の開発

Development of an immune gene prognostic classifier for survival prediction and respond to immunocheckpoint inhibitor therapy/chemotherapy in endometrial cancer.

• Jinhui Liu
• Xing Chen
• Yi Jiang
• Wenjun Cheng

抄録

免疫療法は子宮内膜がん（EC）に対して有望な治療戦略を提供している。本研究では、EC患者を層別化するための免疫関連遺伝子（IRG）に基づく予後分類法を開発することを目的としている。予後に関連する15のIRGを多変量Cox回帰によりさらに濾過した。LTA、TMSB15A、S100A14、PLA2G2A、PDGFRA、CLDN4、CTF1、PRLH、PTN、SST、HTR3E、NRP1、RORA、THRA、CBLCである。予後シグネチャを構築し、統計的に生存期間が異なるEC患者を高リスク群と低リスク群に分類した。さらに、シクロピロックス、イカルガマイシン、ビンカミン、メバロラクトン、チアマゾールを含む、抗腫瘍効果が期待できる5つの化合物を選択した。高リスク群では濾胞性ヘルパーT細胞、調節性T細胞、M0マクロファージの量が有意に増加し、低リスク群では安静時メモリーCD4+T細胞、ガンマデルタT細胞、M2マクロファージ、安静時マスト細胞の量が有意に増加していた。メモリ活性化CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、活性化肥満細胞はリスクスコアと最も相関性の高い3つの細胞であった。免疫フェノスコア（IPS）解析の結果、低リスク群ではIPSが高く、免疫チェックポイント阻害薬に反応しやすいことが明らかになった。変異解析の結果、低リスク群では腫瘍の変異負荷は高いがリスクスコアは低いため、予後は良好であることが示された。低リスク群の患者はゲムシタビン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、メトトレキサートに対してより感受性が高いことが予測された。我々は、予後予測モデルを構築し、ECにおける新たな免疫関連バイオマーカーや標的治療の同定に新たな知見を提供する可能性があると考えられた。

Immunotherapy has provided a promising therapeutic strategy for endometrial cancer (EC). The present study aims to develop a prognostic classifier based on immune-related genes (IRGs) to stratify EC patients. A total of 15 prognosis-related IRGs were further filtrated by multivariate Cox regression: LTA, TMSB15A, S100A14, PLA2G2A, PDGFRA, CLDN4, CTF1, PRLH, PTN, SST, HTR3E, NRP1, RORA, THRA and CBLC. A prognostic signature was constructed to split EC patients into the high-risk and low-risk group with statistically different survival outcomes, indicating good potential for the prognostic signature in survival surveillance. Furthermore, five compounds with potential anti-tumor effects were selected, including ciclopirox, ikarugamycin, vincamine, mevalolactone, and thiamazole. The abundance of follicular helper T cells, regulatory T cells and M0 macrophages were significantly enhanced in the high-risk group while resting memory CD4+ T cells, gamma delta T cells, M2 macrophages and resting mast cells were markedly elevated in the low-risk group. Memory activated CD4+ T cells, CD8+ T cells and activated mast cells were three most correlative with riskscore. An immunophenoscore (IPS) analysis revealed that patients of the low-risk group had a higher IPS and more inclined to respond to immune checkpoint inhibitors. Mutation analysis showed that patients of the low-risk group represented more tumor mutation burden but low riskscore, thus getting better prognosis. Patients of the low-risk group were more sensitive for gemcitabine, bleomycin, vinblastine, vinorelbine and methotrexate by prediction. We constructed a potential prognostic model and might offer new insight on the identification of new immune-related biomarkers and target therapy in EC.

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