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オリゴデンドロサイト前駆細胞の破壊は、アルツハイマー病のトリプルトランスジェニックマウスモデルにおける病理の初期徴候である
Disruption of oligodendrocyte progenitor cells is an early sign of pathology in the triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease.
PMID: 32619874 DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2020.05.016.
抄録
ミエリンの破壊がアルツハイマー病（AD）の認知機能低下に関係しているという証拠が増えてきている。中枢神経系では、ミエリンはオリゴデンドロサイト（NG2グリアとしても知られる成体オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）によって生涯にわたって生成される）によって産生される。ミエリン化の変化がOPCの年齢依存的変化に関係しているかどうかを調べるために、3×Tg-ADマウスの海馬におけるNG2とミエリン塩基性タンパク質（MBP）の免疫標識を、年齢をマッチさせた非Tgマウスと比較して、生後6ヶ月と24ヶ月の時点で解析した。その結果、年齢に関連してMBP免疫染色とOPC密度が低下し、OPC複製の指標であるOPC姉妹細胞の数も減少した。特筆すべきは、3xTg-AD群では6ヵ月後にミエリンとOPC姉妹細胞の消失が早く見られたことで、老化が加速していることを示唆しているが、この年齢ではOPC数の減少は見られなかった。これに関連して、3xTg-ADでは、年齢をマッチさせた対照群と比較して、OPCは6ヶ月目に著しい形態学的萎縮を示し、24ヶ月目には形態学的肥大を示したことが重要な知見である。さらに、肥大したOPCは、ADの重要な病理学的特徴であるアミロイドβ（Aβ）プラークを取り囲み、浸潤していることを示しています。その結果、3xTg-ADマウスモデルの海馬では、OPCが複雑な加齢に伴うリモデリングを行っていることが明らかになりました。我々は、OPCの障害はADの初期の病理学的徴候であり、ミエリンの喪失や認知機能の低下を加速させる要因となる可能性があると結論付けた。
There is increasing evidence that myelin disruption is related to cognitive decline in Alzheimer's disease (AD). In the CNS, myelin is produced by oligodendrocytes, which are generated throughout life by adult oligodendrocyte progenitor cells (OPCs), also known as NG2-glia. To address whether alterations in myelination are related to age-dependent changes in OPCs, we analyzed NG2 and myelin basic protein (MBP) immunolabelling in the hippocampus of 3×Tg-AD mice at 6 and 24 months of age, compared with non-Tg age-matched controls. There was an age-related decrease in MBP immunostaining and OPC density, together with a decline in the number of OPC sister cells, a measure of OPC replication. Notably, the loss of myelin and OPC sister cells occurred earlier at 6 months in 3xTg-AD, suggesting accelerated aging, although there was not a concomitant decline in OPC numbers at this age, suggesting the observed changes in myelin were not a consequence of replicative exhaustion, but possibly of OPC disruption or senescence. In line with this, a key finding is that compared to age-match controls, OPC displayed marked morphological atrophy at 6 months in 3xTg-AD followed by morphological hypertrophy at 24 months, as deduced from significant changes in total cell surface area, total cell volume, somata volume and branching of main processes. Moreover, we show that hypertrophic OPCs surround and infiltrate amyloid-β (Aβ) plaques, a key pathological hallmark of AD. The results indicate that OPCs undergo complex age-related remodeling in the hippocampus of the 3xTg-AD mouse model. We conclude that OPC disruption is an early pathological sign in AD and is a potential factor in accelerated myelin loss and cognitive decline.
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