炭疽菌毒素の中和を促進する受容体ベースの阻害性ペンタユニット共役ペプチドの開発

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Int. J. Biol. Macromol..2020 Jul;163:327-335. S0141-8130(20)33718-1. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.06.264.Epub 2020-07-01.

炭疽菌毒素の中和を促進する受容体ベースの阻害性ペンタユニット共役ペプチドの開発

Development of a receptor-based inhibitory penta-unit-conjugated peptide to enhance anthrax toxin neutralization.

Sang-Choon Lee
Moon-Young Yoon

PMID: 32619663 DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.06.264.

抄録

炭疽菌毒素はBacillus anthracisの重要な病原性因子である。炭疽菌毒素の細胞結合成分である保護抗原（PA）は、まず細胞内の炭疽菌毒素受容体（ATR）の細胞外フォン・ウィレブランド因子A（VWA）ドメインに結合することで、細胞内への毒素の侵入を媒介する。ここでは、細胞内受容体のVWAドメインを標的とし、炭疽菌毒素を中和するためのより効果的な抗毒素剤を開発した。ファージディスプレイを用いてATR結合ペプチドを選択し、その中から高い親和性と特異性を有し、細胞内で炭疽菌毒素を中和する2種類の新規ペプチドを同定した。さらに、プローブの機能効率を高めるために、これらのペプチドを修飾し、3つの多価プローブバックボーンに結合させた：17アミノ酸ベースの環状形態のペンタユニット、ポリ-d-リジン（PDL）、またはM13バクテリオファージ。機能的に修飾された多価ペプチドプローブの一つ、ペンタユニット共役プローブ（PUCP）は、20nMの半最大阻害濃度（IC）で、炭疽菌毒素の最も強力な中和を生成しました。PUCPは炭疽菌毒素の受容体への結合を阻害し、炭疽菌毒素のエンドサイトーシスを減少させた。したがって、このペプチドをベースとしたアプローチは、炭疽菌中毒症および他の細菌性疾患と闘うための有望な戦略を表しており、疾患治療に有効である可能性がある。

Anthrax toxin is a key virulence factor for Bacillus anthracis. The cell-binding component of anthrax toxin, protective antigen (PA), mediates the entry of the toxin into cells by first binding to the extracellular von Willebrand factor A (VWA) domain of the cellular anthrax toxin receptor (ATR). Herein, we targeted the VWA domain of the cellular receptor to develop a more effective antitoxin agent for neutralization of anthrax toxin. We selected ATR-binding peptides by using a phage display: among these, we identified two novel peptides binding to the ATR with high affinity and specificity, and that neutralized anthrax toxicity in cells. Furthermore, to enhance the functional efficiency of the probes, the peptides were modified and conjugated to three polyvalent probe backbones: a 17 amino-acid-based cyclic form penta-unit, poly-d-lysine (PDL), or the M13 bacteriophage. One of the functionally modified polyvalent peptide probes, the penta-unit-conjugated probe (PUCP) produced the most potent neutralization of anthrax toxin, with half-maximal inhibitory concentration (IC) of 20 nM. The PUCP disrupted anthrax toxin binding to its receptor and reduced endocytosis of anthrax toxin. This peptide-based approach may, therefore, represent a promising strategy to combat anthrax toxicosis and other bacterial diseases and may be efficient for disease treatment.