ユビキチンプロテアソームシステム（UPS）を介した筋肉のタンパク質分解は、BthTx-I Lys49 PLAによって活性化されるが、BthTx-II Asp49 PLAとBothrops jararacussu毒によっては活性化されない

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Toxicol. Appl. Pharmacol..2020 Jun;:115119. S0041-008X(20)30245-3. doi: 10.1016/j.taap.2020.115119.Epub 2020-06-30.

ユビキチンプロテアソームシステム（UPS）を介した筋肉のタンパク質分解は、BthTx-I Lys49 PLAによって活性化されるが、BthTx-II Asp49 PLAとBothrops jararacussu毒によっては活性化されない

Muscle proteolysis via ubiquitin-proteasome system (UPS) is activated by BthTx-I Lys49 PLA but not by BthTx-II Asp49 PLA and Bothrops jararacussu venom.

Bruno Kenzo-Kagawa
Willians Fernando Vieira
José Carlos Cogo
Maria Alice da Cruz-Höfling

PMID: 32619552 DOI: 10.1016/j.taap.2020.115119.

抄録

Bothrops属に属するヘビに咬まれると，局所的な浮腫，炎症，出血，筋壊死などが速やかに発生する．本研究では、GDF-8(Myostatin)により負の制御を受ける筋原性調節因子(MRFs: MyoD; Myog)と、ユビキチン-プロテアソームシステム経路(UPS.Bothrops jararacussuヘビ毒（Bjussu）またはその単離ホスホリパーゼAミオトキシンであるBthTX-I（Asp-49 PLA）およびBthTx-II（Lys-49 PLA）注射後の腓腹筋再生におけるMuRF-1; Fbx-32）。雄のスイスマウスは、1mg/kg/20μlの用量/容量での粗Bjussusuの胃内注射、および2.5mg/kg/20μlの用量/容量でのBthTx-IまたはBthTx-IIの胃内注射を受けた。コントロールマウス(Sham)には滅菌生理食塩水(NaCl 0.9%; 20μl)を注射した。注入後24時間、48時間、72時間、96時間後に右腓腹筋を採取し、タンパク質発現解析を行った。MyoD, Myogenin, GDF-8/Myostatinの発現動態から、再生経路はBthTx-II、BthTx-I、最後にB. jararacussu毒によって最も大きな影響を受けることが示唆され、触媒活性がサテライト細胞を介した再生筋形成経路を阻害する役割を果たしている可能性が示唆された。逆に、触媒活性はMuRF-1やFbx-32/Atrogin-1 E3プロテアソームリガーゼによるタンパク質のユビキチン化活性化の決定因子ではないと考えられたが、UPSを介したタンパク質分解経路は、Bjussuの後でもBthTx-IIの後でも活性化されず、触媒活性の低いBthTx-I Lys-49 PLAホモログ暴露の直後に活性化された。本研究の結果は、両眼性ヘビ咬傷による永久的な損傷を受けた後の萎縮・修復に関与する経路のメカニズムを解明するための興味深い研究の展望を示している。

Bites by viperid snakes belonging to Bothrops genus produce fast and intense local edema, inflammation, bleeding, and myonecrosis. In this study, we investigated the role of Myogenic Regulatory Factors (MRFs: MyoD; Myog), negatively regulated by GDF-8 (Myostatin), and ubiquitin-proteasome system pathway (UPS: MuRF-1; Fbx-32) in gastrocnemius muscle regeneration after Bothrops jararacussu snake venom (Bjussu) or its isolated phospholipase A myotoxins, BthTX-I (Asp-49 PLA) and BthTx-II (Lys-49 PLA) injection. Male Swiss mice received a single intra-gastrocnemius injection of crude Bjussu, at a dose/volume of 1 mg/kg/20 μl, and BthTx-I or BthTx-II, at a dose/volume of 2.5 mg/kg/20 μl. Control mice (Sham) received an injection of sterile saline solution (NaCl 0.9%; 20 μl). At 24, 48, 72 and 96 h post injection, right gastrocnemius was collected for protein expression analyses. Based on the temporal expressional dynamics of MyoD, Myogenin and GDF-8/Myostatin, it was possible to propose that the regeneration pathway was impacted most badly by BthTx-II followed by BthTx-I and lastly by B. jararacussu venom, thus suggesting that catalytic activity has likely inhibitory role on the satellite cells-mediated reparative myogenesis pathway. Inversely, the catalytic activity seems to be not a determinant for the activation of proteins ubiquitination by MuRF-1 and Fbx-32/Atrogin-1 E3 proteasome ligases, given proteolysis pathway through UPS was activated neither after Bjussu, nor after BthTx-II, but just after the catalytically-inactive BthTx-I Lys-49 PLA-homologue exposure. The findings of this study disclose interesting perspective for further mechanistic studies about pathways that take part in the atrophy and repair after permanent damage induced by bothropic snakebites.