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フェンホルミンは、カルシニューリン/NFAT経路を介して角化細胞の分化を促進する
Phenformin promotes keratinocyte differentiation via the calcineurin/NFAT pathway.
PMID: 32619504 DOI: 10.1016/j.jid.2020.05.114.
抄録
フェンホルミンは、これまで2型糖尿病の治療薬として使用されていたビグアナイド系の薬剤である。フェンフォルミンの抗腫瘍活性は、様々なメラノーマモデルにおいて、BRAF-MEK-ERK経路阻害の有効性を高めるとともに、ミエロイド由来の抑制細胞を抑制することが報告されています。ここでは、DFBA/TPA二期皮膚発がんマウスモデルにおいて、フェ ンフォルミンが腫瘍の増殖を抑制し、ケラチノサイトの分化を促進することを示した。さらに、フェ ンフォルミンはマウスおよびヒトのケラチノサイトの懸濁液誘導分化を促進することを明らかにした。フェンホルミンは、AMPK依存的にケラチノサイトにおけるNFATc1の核内転座を誘導することが明らかになった。また、カルシニューリン/NFAT シグナルを薬理学的または遺伝子的に阻害すると、ケラチノサイトの分化に対するフェノホルミンの効果が逆転することがわかった。以上の結果から、フェノホルミンのケラチノサイト分化促進作用は、皮膚扁平上皮癌の治療にフェノホルミンを再利用するための将来のトランスレーショナルな取り組みを保証するものであることが明らかになった。
Phenformin is a drug in the biguanide class that was previously used to treat type 2 diabetes. We have reported the anti-tumor activities of phenformin to enhance the efficacy of BRAF-MEK-ERK pathway inhibition and to inhibit myeloid-derived suppressor cells in various melanoma models. Here we demonstrate that phenformin suppresses tumor growth and promotes keratinocyte differentiation in the DMBA/TPA two stage skin carcinogenesis mouse model. Moreover, phenformin enhances the suspension-induced differentiation of mouse and human keratinocytes. Mechanistically, phenformin induces the nuclear translocation of NFATc1 in keratinocytes in an AMPK-dependent manner. Pharmacological or genetic inhibition of calcineurin/NFAT signaling reverses the effects of phenformin on keratinocyte differentiation. Taken together, our study reveals an anti-tumor activity of phenformin to promote keratinocyte differentiation that warrants future translational efforts to repurpose phenformin for the treatment of cutaneous squamous cell carcinomas.
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