マウス筋ジストロフィーモデルにおける高い治療ポテンシャルを持つヒト胎児筋幹細胞の誘導

Induced Fetal Human Muscle Stem Cells with High Therapeutic Potential in a Mouse Muscular Dystrophy Model.

• Mingming Zhao
• Atsutoshi Tazumi
• Satoru Takayama
• Nana Takenaka-Ninagawa
• Minas Nalbandian
• Miki Nagai
• Yumi Nakamura
• Masanori Nakasa
• Akira Watanabe
• Makoto Ikeya
• Akitsu Hotta
• Yuta Ito
• Takahiko Sato
• Hidetoshi Sakurai

抄録

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、DYSTROPHINの欠乏によって引き起こされる進行性で致死的な筋消耗性疾患です。筋幹細胞（MuSCs）を用いた細胞治療が治療の可能性を秘めている。ここでは、MYF5発現をモニタリングすることにより、ヒト誘導多能性幹細胞（iPSCs）から胎児のMuSCsを作製する分化法を報告する。遺伝子発現プロファイリングの結果、分化後期のMYF5陽性細胞は胎児MuSCの特性を持ち、分化初期のMYF5陽性細胞は初期の筋原性前駆細胞の特性を持つことが明らかになった。さらに、分化後期のMYF5陽性細胞は良好な筋再生能を示し、DMDモデルマウスへの移植後にDYSTROPHINをインビボで産生し、筋機能の回復をもたらした。また、移植された細胞は、DYSTROPHIN陽性線維の基底ラミナ下にPAX7陽性MuSC様細胞を産生した。これらの知見は、iPSC分化後期に誘導されたMYF5陽性胎児MuSCがDMDに対する細胞治療の可能性を示唆している。

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a progressive and fatal muscle-wasting disease caused by DYSTROPHIN deficiency. Cell therapy using muscle stem cells (MuSCs) is a potential cure. Here, we report a differentiation method to generate fetal MuSCs from human induced pluripotent stem cells (iPSCs) by monitoring MYF5 expression. Gene expression profiling indicated that MYF5-positive cells in the late stage of differentiation have fetal MuSC characteristics, while MYF5-positive cells in the early stage of differentiation have early myogenic progenitor characteristics. Moreover, late-stage MYF5-positive cells demonstrated good muscle regeneration potential and produced DYSTROPHIN in vivo after transplantation into DMD model mice, resulting in muscle function recovery. The engrafted cells also generated PAX7-positive MuSC-like cells under the basal lamina of DYSTROPHIN-positive fibers. These findings suggest that MYF5-positive fetal MuSCs induced in the late stage of iPSC differentiation have cell therapy potential for DMD.

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