サバイビン由来の変異エピトープの大規模コンビナトリアルライブラリーに基づくマルチエピトープ癌ワクチンの生成

Generation of multiepitope cancer vaccines based on large combinatorial libraries of survivin-derived mutant epitopes.

• Allan Noé Domínguez-Romero
• Fernando Martínez-Cortés
• María Elena Munguía
• Josué Odales
• Goar Gevorkian
• Karen Manoutcharian

抄録

免疫寛容性は、がんワクチンの分野における主要な課題であり、したがって、改変ペプチド配列またはがん関連野生型（WT）抗原の自然発生的な変異バージョンは、有望な経路を示している。しかし、変異誘発型ネオアンチゲンの免疫原性は低く、特にCD8+ T細胞を活性化させることができないため、臨床試験におけるネオアンチゲンベースのがんワクチンの成功には疑問が生じています。我々は、可変エピトープライブラリ（VEL）と呼ばれる新しいクラスのワクチン免疫原に基づいた新しいワクチンアプローチを開発した。我々は、40、49、51アミノ酸からなるサバイビン（SVN）の3つの領域と、完全なSVNタンパク質を使用して、マルチエピトープワクチンとしてVELを生成しました。侵攻性の高い転移性の高い4T1細胞株を用いたBALB/cマウスに治療用ワクチンを接種した。その結果、VELワクチンを用いた1回の接種で、腫瘍の増殖を抑制し、肺転移を抑制することが明らかになった。我々は、T細胞の広範な腫瘍浸潤、脾臓のCD107a+IFN-γ+ T細胞の活性化、CD3+CD8+Ly6C+エフェクターT細胞の有意な増加に伴うワクチン誘発性の広範な細胞性免疫応答を示した。さらに、マウスの肺や腫瘍では、CD11b+Ly6Cint/lowLy6G+顆粒球性骨髄質由来サプレッサー細胞（G-MDSC）とCD4+CD25+FoxP3+調節性T細胞の量の変化とともに、IFN-γ-、グランザイムB-、Perforin産生リンパ球の存在が観察された。要約すると、我々は、VELが癌免疫療法の強力な新しいクラスを代表することを示し、現在利用可能なワクチンプラットフォームの真の代替としてVELワクチンコンセプトの適用を提案している。

Immune tolerance is the main challenge in the field of cancer vaccines, therefore, modified peptide sequences or naturally occurring mutated versions of cancer-related wild-type (WT) antigens represent a promising pathway. However, low immunogenicity of mutation-induced neoantigens and, particularly, their incapacity to activate CD8+ T cells are generating doubts on the success of neoantigen-based cancer vaccines in clinical trials. We developed a novel vaccine approach based on a new class of vaccine immunogens, called Variable Epitope Libraries (VELs). We used 3 regions of survivin (SVN), composed of 40, 49 and 51 amino acids, along with the complete SVN protein to generate the VELs as multi-epitope vaccines. BALB/c mice, challenged with the aggressive and highly metastatic 4T1 cell line, were vaccinated in therapeutic setting. We showed significant tumor growth inhibition and, most importantly, strong suppression of lung metastasis after a single immunization utilizing VEL vaccines. We demonstrated vaccine-induced broad cellular immune responses concomitant with extensive tumor infiltration of T cells, the activation of CD107a+IFN-γ+ T cells in the spleen and a significant increase in the number of CD3+CD8+Ly6C+ effector T cells. In addition, we observed the presence of IFN-γ-, Granzyme B- and Perforin-producing lymphocytes along with modifications in the amount of CD11b+Ly6Cint/lowLy6G+ granulocytic myeloid-derived suppressor cells (G-MDSCs) and CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells in the lungs and tumors of mice. In summary, we showed that the VELs represent a potent new class of cancer immunotherapy and propose the application of the VEL vaccine concept as a true alternative to currently available vaccine platforms.

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