海馬の興奮性および抑制性伝達に対するケタミンおよび他の速効性抗うつ薬の効果

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Adv. Pharmacol..2020;89:3-41. S1054-3589(20)30027-2. doi: 10.1016/bs.apha.2020.05.001.Epub 2020-06-11.

海馬の興奮性および抑制性伝達に対するケタミンおよび他の速効性抗うつ薬の効果

Effects of ketamine and other rapidly acting antidepressants on hippocampal excitatory and inhibitory transmission.

Allie J Widman
Lori L McMahon

PMID: 32616211 DOI: 10.1016/bs.apha.2020.05.001.

抄録

使用依存性NMDARアンタゴニストであるケタミンの単回の麻酔下血管内投与により、治療抵抗性のうつ病患者の気分が数時間以内に改善され、数日間持続することがあり、最も重篤な患者のための全く新しい治療戦略が生み出された。しかし、ケタミンの精神模倣作用と乱用の可能性があるため、ケタミンの迅速な抗うつ効果を望ましくない副作用なしに維持する新しい治療法を開発する必要がある。そのためには、ケタミンが脳に到達すると、どのような細胞やシナプスのメカニズムがすぐに活性化され、それが改善された行動を引き出すために必要な変化を誘発するのかを詳細に理解する必要があります。ケタミンや他の急速に作用する抗うつ薬の海馬および内側前頭前野の興奮性および抑制性回路への影響を中心に、シナプス伝達における重要な変化や、迅速かつ持続的な抗うつ反応を媒介するNMDARの正確な位置など、共通のメカニズムを明らかにするために、精力的な研究が行われてきた。我々は、他のNMDAR受容体モジュレーターやムスカリン性M1アセチルコリン受容体アンタゴニストであるスコポラミンとケタミンの効果を比較したデータを、前臨床モデルを用いて、シナプス回路に対するケタミンの作用機序の阻害仮説と直接阻害仮説を支持する証拠とともにレビューする。

A single sub-anesthetic intravascular dose of the use-dependent NMDAR antagonist, ketamine, improves mood in patients with treatment resistant depression within hours that can last for days, creating an entirely new treatment strategy for the most seriously ill patients. However, the psychomimetic effects and abuse potential of ketamine require that new therapies be developed that maintain the rapid antidepressant effects of ketamine without the unwanted side effects. This necessitates a detailed understanding of what cellular and synaptic mechanisms are immediately activated once ketamine reaches the brain that triggers the needed changes to elicit the improved behavior. Intense research has centered on the effects of ketamine, and the other rapidly acting antidepressants, on excitatory and inhibitory circuits in hippocampus and medial prefrontal cortex to determine common mechanisms, including key modifications in synaptic transmission and the precise location of the NMDARs that mediate the rapid and sustained antidepressant response. We review data comparing the effects of ketamine with other NMDAR receptor modulators and the muscarinic M1 acetylcholine receptor antagonist, scopolamine, together with evidence supporting the disinhibition hypothesis and the direct inhibition hypothesis of ketamine's mechanism of action on synaptic circuits using preclinical models.