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妊娠中のSARS-CoV-2感染およびCOVID-19疾患重症化予防におけるヒドロキシクロロキンの有効性と安全性（COVID-Preg）：無作為化プラセボ対照試験の試験計画書の構造化された要約
Hydroxychloroquine efficacy and safety in preventing SARS-CoV-2 infection and COVID-19 disease severity during pregnancy (COVID-Preg): a structured summary of a study protocol for a randomised placebo controlled trial.
PMID: 32616063 PMCID: PMC7330539. DOI: 10.1186/s13063-020-04557-y.
抄録
目的:
本試験の主な目的は以下の通りである。1.軽度の症状を有する感染妊婦における SARS-CoV-2 ウイルスの PCR による脱落を減少させるヒドロキシクロロキン（HCQ）の効果を評価すること。2.感染者またはその疑いのある症例と接触した妊婦における SARS-CoV-2 感染を予防する HCQ の有効性を評価すること。3.無症状の SARS-CoV-2 感染妊婦における COVID-19 疾患の発症予防における HCQ の効果を評価すること。副次的な目的は以下の通りである。1.SARS-CoV-2感染妊婦におけるCOVID-19疾患の臨床経過および期間に対するHCQの効果を明らかにすること。2.SARS-CoV-2感染妊婦の入院リスクおよび死亡率に対するHCQの影響を明らかにすること。3.妊婦における HCQ の安全性および忍容性を評価すること。4.妊娠中のSARS-CoV-2感染症の臨床症状を説明する。5.妊婦のSARS-CoV-2感染が妊娠および周産期の転帰に及ぼす影響を治療群別に記述する。6.6. SARS-CoV-2の垂直伝播（子宮内および胎児期内）のリスクを明らかにする。
OBJECTIVES: The primary objectives of the study are: 1. To assess the effect of hydroxychloroquine (HCQ) in reducing SARS-CoV-2 viral shedding by PCR in infected pregnant women with mild symptoms. 2. To assess the efficacy of HCQ to prevent SARS-CoV-2 infection in pregnant women in contact with an infected or suspected case. 3. To evaluate the effect of HCQ in preventing the development of the COVID-19 disease in asymptomatic SARS-CoV-2-infected pregnant women. The secondary objectives are: 1. To determine the effect of HCQ on the clinical course and duration of the COVID-19 disease in SARS-CoV-2-infected pregnant women. 2. To determine the impact of HCQ on the risk of hospitalization and mortality of SARS-CoV-2-infected pregnant women. 3. To assess the safety and tolerability of HCQ in pregnant women. 4. To describe the clinical presentation of SARS-CoV-2 infection during pregnancy. 5. To describe the effects of maternal SARS-CoV-2 infection on pregnancy and perinatal outcomes by treatment group. 6. To determine the risk of vertical transmission (intra-utero and intra-partum) of SARS-CoV-2.
トライアルデザイン:
妊娠中の SARS-CoV-2 感染の予防および／または最小化を目的とした HCQ の安全性と有効性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同臨床試験。参加者は、HCQまたはプラセボの14日間の経口治療コースを1:1の割合で受けるように無作為に割り付けられる。
TRIAL DESIGN: Randomized double-blind placebo-controlled two-arm multicentre clinical trial to evaluate the safety and efficacy of HCQ to prevent and/or minimize SARS-CoV-2 infection during pregnancy. Participants will be randomized to receive a 14-day oral treatment course of HCQ or placebo, ratio 1:1.
参加者:
試験対象者：日常的な出生前フォローアップを受けている妊婦、または参加病院の救急外来に通院している妊婦で、COVID-19病を示唆する症状・徴候、またはCOVID-19の疑い・確定症例との密接な接触を報告している女性。除外基準 以下の除外基準を満たす女性は、試験に参加し、インフォームドコンセントに署名するよう招待されます。5℃）および／または COVID-19 疾患を示唆する軽度の症状（咳、呼吸困難、悪寒、嚥下、下痢、筋肉痛、無呼吸、嚥下障害、頭痛）を呈するか、または過去 14 日間に SARS-CoV-2 が確認された、または疑われる症例と接触していること - 妊娠 12 週以上（超音波検査による日付） - 女性は、この試験に参加することに同意する。除外基準 - HCQ または他の 4-アモノキノリン化合物に対する既知の過敏症 - あらゆる原因による網膜症の既往歴 - ジゴキシン、シクロスポリン、シメチジンの併用 - 除外基準 - HCQ または他の 4-アモノキノリン化合物に対する既知の過敏症 - 除外基準 - HCQ または他の 4-アモノキノリン化合物に対する既知の過敏症 - あらゆる原因による網膜症の既往歴 - ジゴキシン、シクロスポリン、シメチジンの併用 - 除外基準 - HCQ または他の 4-アモノキノリン化合物に対する既知の過敏症 - 除外基準 - HCQ または他の 4-アモノキノリン化合物に対する既知の過敏症 - 除外基準 - HCQ または他の 4-アモノキノリン化合物に対する既知の過敏症 - 除外基準 - HCQ または他の 4-アモノキノリン化合物に対する既知の過敏症 - あらゆる原因による網膜症の既往歴既知の肝疾患 - 既知の QT 延長症候群を含む心臓病理学の臨床病歴 - 研究の要件に協力できないこと - 他の介入研究に参加していること - 分娩開始（痛みを伴う子宮収縮と子宮頸管の変化によって特徴づけられる、 ある程度の子宮収縮と、初回およびその後の分娩では 5cm までの拡張の緩慢な進行を含む） 研究参加者は、臨床症状および SARS-CoV-2 PCR の結果によって層別化される。SARS-CoV-2 PCR が確認された感染妊婦：a.症状のある妊婦（n=100） b.無症状の妊婦（n=100） - SARS-CoV-2 PCR 陰性の妊婦と SARS-CoV-2 感染が確認された症例または疑いのある症例との接触*がある妊婦（n=514）。*ECDCの定義である密接接触に従う。本試験はスペイン国内の5つの病院で実施されます。試験は、バルセロナのHospital Clínic、Hospital Sant Joan de Déu、Hospital de la Santa Creu i Sant Pau（バルセロナ）、マドリッドのHM Puerta del Sur、Hospital Universitario de Torrejón（マドリッド）の5つの病院で実施される。
PARTICIPANTS: Study population: pregnant women undergoing routine prenatal follow up or attending emergency units at the participating hospitals who report either symptoms/signs suggestive of COVID-19 disease or close contact with a suspected or confirmed COVID-19 case. Inclusion criteria Women will be invited to participate in the trial and sign an informed consent if they meet the following inclusion criteria. • Presenting with fever (≥37.5°C) and/or one mild symptom suggestive of COVID-19 disease (cough, dyspnoea, chills, odynophagia, diarrhoea, muscle pain, anosmia, dysgeusia, headache) OR being contact* of a SARS-CoV-2 confirmed or suspected case in the past 14 days • More than 12 weeks of gestation (dated by ultrasonography) • Agreement to deliver in the study hospitals Exclusion criteria • Known hypersensitivity to HCQ or other 4-amonoquinoline compounds • History of retinopathy of any aetiology • Concomitant use of digoxin, cyclosporine, cimetidine • Known liver disease • Clinical history of cardiac pathology including known long QT syndrome • Unable to cooperate with the requirements of the study • Participating in other intervention studies • Delivery onset (characterized by painful uterine contractions and variable changes of the cervix, including some degree of effacement and slower progression of dilatation up to 5 cm for first and subsequent labours) The study participants will be stratified by clinical presentation and SARS-CoV-2 PCR results. Assignment of participants to study groups will be as follows: • SARS-CoV-2-PCR confirmed, infected pregnant women: a. symptomatic (n=100) b. asymptomatic (n=100) • SARS-CoV-2 PCR negative pregnant women in contact* with a SARS-CoV-2-infected confirmed or suspected case (n=514). *The ECDC definition of close contact will be followed. The trial will be conducted in five hospitals in Spain: Hospital Clínic of Barcelona, Hospital Sant Joan de Déu and Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, in Barcelona, and HM Puerta del Sur and Hospital Universitario de Torrejón, in Madrid.
インターベンションと比較器:
参加者は、HCQ（400mg/日を3日間、その後200mg/日を11日間）またはプラセボ（2錠を3日間、その後1錠を11日間）に無作為に割り付けられる。
INTERVENTION AND COMPARATOR: Participants will be randomized to HCQ (400 mg/day for three days, followed by 200 mg/day for 11 days) or placebo (2 tablets for three days, followed by one tablet for 11 days).
主なアウトカム:
主要アウトカムは、治療開始から21日目（治療終了から1週間後）に採取した鼻咽頭および咽頭スワブからPCRで確認された感染妊婦の数である。
MAIN OUTCOMES: The primary outcome is the number of PCR-confirmed infected pregnant women assessed from collected nasopharyngeal and oropharyngeal swabs at day 21 after treatment start (one week after treatment is completed).
ランダム化:
試験群への参加者の割り付けは、試験のスポンサー（バルセロナのグローバルヘルス研究所、ISGlobal）がブロック無作為化によって集中的に行う。この方法により、両群へのバランスのとれた割り付けが保証される。電子CRFは、参加者の研究グループと募集場所に応じて、各参加者に研究番号を自動的に割り当てる。各番号は治療番号と関連しており、これにより被験者はいずれかの試験群に割り当てられます。
RANDOMISATION: Allocation of participants to study arms will be done centrally by the trial's Sponsor (the Barcelona Institute for Global Health, ISGlobal) by block randomization. This method will ensure balanced allocation to both arms. The electronic CRF will automatically assign a study number to each participant, depending on her study group and recruitment site. Each number will be related to a treatment number, which assigns them to one of the study arms.
ブラインド(仮面):
参加者、介護者、治験責任医師、および転帰を評価する者は、グループの割り付けについて盲検化される。試験用錠剤（HCQとプラセボ）は、同じように小さな不透明なボトルに包装される。
BLINDING (MASKING): Participants, caregivers, investigators and those assessing the outcomes will be blinded to group assignment. Study tablets (HCQ and placebo) will be identically packaged in small opaque bottles.
無作為化された数字（サンプルサイズ:
本試験では、SARS-CoV-2感染者200名と接触妊婦514名を対象とし、各試験群にそれぞれ100名と227名を1対1で無作為に割り付けた。
NUMBERS TO BE RANDOMISED (SAMPLE SIZE): This study requires 200 SARS-CoV-2 infected and 514 contact pregnant women, randomised 1:1 with 100 and 227 respectively in each study arm.
裁判状況:
プロトコルバージョン1.0、2020年5月8日より。募集は継続中（最初の患者は2020年5月19日に募集、募集終了は2020年12月までに予定）。
TRIAL STATUS: Protocol version 1.0, from May 8, 2020. Recruitment is ongoing (first patient recruited the 19 May 2020 and recruitment end anticipated by December 2020).
試験登録:
EudraCT番号：2020-001587-29、2020年4月2日登録。Clinicaltrials.gov識別子。NCT04410562 、2020年6月1日に遡って登録されました。
TRIAL REGISTRATION: EudraCT number: 2020-001587-29, registered 2 April 2020. Clinicaltrials.gov identifier: NCT04410562 , retrospectively registered 1 June 2020.
完全プロトコール:
プロトコールの全文は追加ファイルとして添付されており、本試験のウェブサイトからアクセスできます（追加ファイル1）。本資料の普及を促進するために、見慣れた書式は削除しました。
FULL PROTOCOL: The full protocol is attached as an additional file, accessible from the Trials website (Additional file 1). In the interest in expediting dissemination of this material, the familiar formatting has been eliminated; this Letter serves as a summary of the key elements of the full protocol.