セロミクスを用いた肝細胞癌における自己抗体シグネチャー

Autoantibody signature in hepatocellular carcinoma using seromics.

• Shu Zhang
• Yuming Liu
• Jing Chen
• Hong Shu
• Siyun Shen
• Yin Li
• Xinyuan Lu
• Xinyi Cao
• Liangqing Dong
• Jieyi Shi
• Ya Cao
• Xiaoying Wang
• Jian Zhou
• Yinkun Liu
• Lei Chen
• Jia Fan
• Guangyu Ding
• Qiang Gao

抄録

背景:

アルファフェトプロテイン（AFP）は、肝細胞癌（HCC）の早期発見に広く用いられているバイオマーカーである。しかし、AFPの感度が低く、偽陰性であることから、HCCの早期診断にはより効果的なアプローチが必要とされている。

BACKGROUND: Alpha-fetoprotein (AFP) is a widely used biomarker for hepatocellular carcinoma (HCC) early detection. However, low sensitivity and false negativity of AFP raise the requirement of more effective early diagnostic approaches for HCC.

方法:

肝細胞癌の早期診断のための血清自己抗体（AAb）シグネチャーを、タンパク質アレイベースのアプローチを用いて同定するために、3段階の戦略を採用しました。中国の3つの肝がんセンターから、HCC、肝硬変、健常対照者の合計1253例の血清サンプルをプロスペクティブに収集した。まず、21,154個のユニークなタンパク質からなるヒトプロテオームマイクロアレイを用いて、創薬段階のAAb候補（n=100）を同定し、さらにHCCに焦点を当てたアレイを構築した。次に、人工ニューラルネットワーク（ANN）モデルを用いて、テスト段階（n = 576）とバリデーション段階（n = 577）で、それぞれHCC検出のためのAAbを発見した。

METHODS: We employed a three-phase strategy to identify serum autoantibody (AAb) signature for HCC early diagnosis using protein array-based approach. A total of 1253 serum samples from HCC, liver cirrhosis, and healthy controls were prospectively collected from three liver cancer centers in China. The Human Proteome Microarray, comprising 21,154 unique proteins, was first applied to identify AAb candidates in discovery phase (n = 100) and to further fabricate HCC-focused arrays. Then, an artificial neural network (ANN) model was used to discover AAbs for HCC detection in a test phase (n = 576) and a validation phase (n = 577), respectively.

結果:

HCCに焦点を当てたアレイを用いて、CIAPIN1, EGFR, MAS1, SLC44A3, ASAH1, UBL7, ZNF428を含む新規7-AABパネルを同定し、有効性を検証した。本パネルのANNモデルは、AFP（カットオフ400ng/mL、28.4～30.7％）と比較して感度の向上（61.6～77.7％）を示した。特筆すべきはAUC値0.841～0.948でAFP陰性のHCCを検出できたことである。早期HCC（BCLC 0/A）の検出ではAFP（カットオフ400ng/mL）を上回り、AUCは約10％上昇した。

RESULTS: Using HCC-focused array, we identified and validated a novel 7-AAb panel containing CIAPIN1, EGFR, MAS1, SLC44A3, ASAH1, UBL7, and ZNF428 for effective HCC detection. The ANN model of this panel showed improvement of sensitivity (61.6-77.7%) compared to AFP (cutoff 400 ng/mL, 28.4-30.7%). Notably, it was able to detect AFP-negative HCC with AUC values of 0.841-0.948. For early-stage HCC (BCLC 0/A) detection, it outperformed AFP (cutoff 400 ng/mL) with approximately 10% increase in AUC.

結論:

7-AAbパネルは、非侵襲的なHCCの早期発見に臨床的価値をもたらす可能性があり、肝がん化に対する免疫応答の理解に新たな手がかりをもたらします。

CONCLUSIONS: The 7-AAb panel provides potentially clinical value for non-invasive early detection of HCC, and brings new clues on understanding the immune response against hepatocarcinogenesis.