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ALSの遺伝子型を超えた運動野蛋白質障害の定量的パターン
Quantitative patterns of motor cortex proteinopathy across ALS genotypes.
PMID: 32616036 PMCID: PMC7331195. DOI: 10.1186/s40478-020-00961-2.
抄録
一次運動野の変性は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の決定的な特徴であり、神経細胞やグリアに微小なタンパク質の凝集体が蓄積することに関連している。しかし、ALSの遺伝子型を超えた運動野蛋白質障害の定量的な負荷とパターンについては、ほとんど知られていません。我々は、82人のALS患者の独立したコホートにおいて、定量的なデジタル画像解析とマルチレベル一般化線形モデリングを組み合わせて、遺伝子型、総プロテインオパチー負荷、凝集体形成に対する細胞の脆弱性との関係を探った。一次運動野リン酸化(p)TDP-43負荷とミクログリア活性化は、C9-ALSよりも散発性ALS-TDP病の方が重篤であった。オリゴデンドログリアのpTDP-43病理学は、散発性ALS、C9-ALS、およびOPTN、HNRNPA1、またはTARDBP変異を有するALSにおいて、ALS-TDPの特徴的な特徴であった。神経細胞のpTDP-43凝集体はGAD67+およびParvalbumin+抑制性介在ニューロンではまれであり、興奮性ニューロンへの蓄積が優勢であった。最後に、アストロサイトではなく、皮質ミクログリアにもpTDP-43が存在することを示した。これらの知見は、ALSの一次運動野の蛋白質障害に対する脆弱性が遺伝子型特異的に異なることを示唆しており、病態の理解や遺伝子型特異的治療法の開発に役立つ可能性がある。
Degeneration of the primary motor cortex is a defining feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), which is associated with the accumulation of microscopic protein aggregates in neurons and glia. However, little is known about the quantitative burden and pattern of motor cortex proteinopathies across ALS genotypes. We combined quantitative digital image analysis with multi-level generalized linear modelling in an independent cohort of 82 ALS cases to explore the relationship between genotype, total proteinopathy load and cellular vulnerability to aggregate formation. Primary motor cortex phosphorylated (p)TDP-43 burden and microglial activation were more severe in sporadic ALS-TDP disease than C9-ALS. Oligodendroglial pTDP-43 pathology was a defining feature of ALS-TDP in sporadic ALS, C9-ALS and ALS with OPTN, HNRNPA1 or TARDBP mutations. ALS-FUS and ALS-SOD1 showed less cortical proteinopathy in relation to spinal cord pathology than ALS-TDP, where pathology was more evenly spread across the motor cortex-spinal cord axis. Neuronal pTDP-43 aggregates were rare in GAD67+ and Parvalbumin+ inhibitory interneurons, consistent with predominant accumulation in excitatory neurons. Finally, we show that cortical microglia, but not astrocytes, contain pTDP-43. Our findings suggest divergent quantitative, genotype-specific vulnerability of the ALS primary motor cortex to proteinopathies, which may have implications for our understanding of disease pathogenesis and the development of genotype-specific therapies.