SARS-CoV/SARS-CoV-2感染フェレット肺の短期・長期モデルにおける遺伝子シグネチャーの解析

Gene signatures of SARS-CoV/SARS-CoV-2-infected ferret lungs in short- and long-term models.

• Hsin-Liang Liu
• I-Jeng Yeh
• Nam Nhut Phan
• Yen-Hung Wu
• Meng-Chi Yen
• Jui-Hsiang Hung
• Chung-Chieh Chiao
• Chien-Fu Chen
• Zhengda Sun
• Jia-Zhen Jiang
• Hui-Ping Hsu
• Chih-Yang Wang
• Ming-Derg Lai

抄録

コロナウイルス（CoV）は6つの系統から構成されており、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）や新たに発見されたコロナウイルス（SARS-CoV-2）が急速に拡大し、世界的な流行につながっています。フェレット（Mustela putorius furo）は、SARS-CoV/SARS-CoV-2感染症の研究や治療法の開発に有用なモデル動物である。疾患の進行過程における遺伝子シグネチャーの違いを区別するための全体的なアプローチが欠けている。本研究では、SARS-CoV/SARS-CoV-2感染後の短期（3日）と長期（14日）のフェレットモデルの遺伝子発現プロファイルをバイオインフォマティクスの手法を用いて明らかにした。Gene Ontology (GO)解析とMetaCore解析の結果、短期のSARS-CoV/SARS-CoV-2感染にはステムネスシグナルの発現が関係していることが明らかになった。一方、細胞外マトリックスや免疫応答に関わる経路は、長期のSARS-CoV/SARS-CoV-2感染に関連していた。SARS-CoV/SARS-CoV-2感染症の進行には、短期・長期ともに、DPP4、BMP2、NFIA、AXIN2、DAAM1、ZNF608、ME1、MGLL、LGR4、ABHD6、ACADMなどの高発現遺伝子が重要な役割を果たしていることがわかった。一方、代謝ネットワーク、グルココルチコイドネットワーク、活性酸素関連ネットワークは、短期・長期感染モデルにおいても濃縮されていることを明らかにした。本研究では、SARS-CoV/SARS-CoV-2感染モデルにおいて、短期感染から長期感染までの間に遺伝子発現の変化が見られた。本研究の結果は、感染後の後遺症の病態と治療のターゲットとなる可能性を説明するものである。

Coronaviruses (CoVs) consist of six strains, and the severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV), newly found coronavirus (SARS-CoV-2) has rapidly spread leading to a global outbreak. The ferret (Mustela putorius furo) serves as a useful animal model for studying SARS-CoV/SARS-CoV-2 infection and developing therapeutic strategies. A holistic approach for distinguishing differences in gene signatures during disease progression is lacking. The present study discovered gene expression profiles of short-term (3 days) and long-term (14 days) ferret models after SARS-CoV/SARS-CoV-2 infection using a bioinformatics approach. Through Gene Ontology (GO) and MetaCore analyses, we found that the development of stemness signaling was related to short-term SARS-CoV/SARS-CoV-2 infection. In contrast, pathways involving extracellular matrix and immune responses were associated with long-term SARS-CoV/SARS-CoV-2 infection. Some highly expressed genes in both short- and long-term models played a crucial role in the progression of SARS-CoV/SARS-CoV-2 infection, including DPP4, BMP2, NFIA, AXIN2, DAAM1, ZNF608, ME1, MGLL, LGR4, ABHD6, and ACADM. Meanwhile, we revealed that metabolic, glucocorticoid, and reactive oxygen species-associated networks were enriched in both short- and long-term infection models. The present study showed alterations in gene expressions from short-term to long-term SARS-CoV/SARS-CoV-2 infection. The current result provides an explanation of the pathophysiology for post-infectious sequelae and potential targets for treatment.

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