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ウイルス性心筋炎は、CVB3感染モデルのマウスにおいて、リンパ系および非リンパ系臓器に局在する複数の抗原特異性を有する自己反応性T細胞の発生を伴う
Viral myocarditis involves the generation of autoreactive T cells with multiple antigen specificities that localize in lymphoid and non-lymphoid organs in the mouse model of CVB3 infection.
PMID: 32615275 PMCID: PMC7363587. DOI: 10.1016/j.molimm.2020.06.017.
抄録
自己反応性T細胞は、Coxsackievirus B3（CVB3）によって誘発されるウイルス性心筋炎に寄与する可能性があるが、その発生メカニズムは不明である。本研究では、CVB3感染モデルマウスを用いて、心筋炎・拡張型心筋症患者の抗原に対する抗原特異的自己反応性T細胞の生成を網羅的に解析した。まず、5つの自己抗原とCVB3プロテオームを比較解析したところ、アデニンヌクレオチドトランスロケータ1（ANT）、サルコプラズマ/小胞体Ca ATPase 2a（SERCA2a）、心筋トロポニンIの3つの擬態エピトープが同定された。次に、主要組織適合性複合体（MHC）クラスIIのデキストラーマーを生成し、抗原特異性T細胞の頻度を列挙して、複数の抗原特異性を有するT細胞がCVB3感染によって生成されているかどうかを決定した。これらの解析により、CWB3感染動物の心臓周辺部および心臓ミオシン重鎖α（Myhc）334-352デキストラーマー陽性のCD4 T細胞が出現していることが明らかになった。ANT 21-40デキストラーマーT細胞は矛盾なく検出されたが、β1アドレナリン受容体181-200/211-230または分岐鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ111-130デキストラーマー細胞は存在しなかった。興味深いことに、SERCA2a 971-990、Myhc 334-352およびANT 21-40デキストラーマー細胞も肝臓で検出され、これらの細胞が病原性の役割を持っている可能性があることを示している。最後に、CVB3感染で発生したSERCA2a 971-990反応性T細胞がナイーブマウスに疾患を移す可能性があることを示した。これらのデータは、CVB3感染によって複数の抗原に対する自己反応性T細胞が生成されることを示唆しており、肝臓に局在する自己反応性T細胞が循環してウイルス性心筋炎の発症に寄与する可能性を示唆しています。
Autoreactive T cells may contribute to post-viral myocarditis induced with Coxsackievirus B3 (CVB3), but the underlying mechanisms of their generation are unclear. Here, we have comprehensively analyzed the generation of antigen-specific, autoreactive T cells in the mouse model of CVB3 infection for antigens implicated in patients with myocarditis/dilated cardiomyopathy. First, comparative analysis of CVB3 proteome with five autoantigens led us to identify three mimicry epitopes, one each from adenine nucleotide translocator 1 (ANT), sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca ATPase 2a (SERCA2a) and cardiac troponin I. None of these induced cross-reactive T cell responses. Next, we generated major histocompatibility complex (MHC) class II dextramers to enumerate the frequencies of antigen-specific T cells to determine whether T cells with multiple antigen specificities are generated by CVB3 infection. These analyses revealed appearance of CD4 T cells positive for SERCA2a 971-990, and cardiac myosin heavy chain-α (Myhc) 334-352 dextramers, both in the periphery and also in the hearts of CVB3-infected animals. While ANT 21-40 dextramer T cells were inconsistently detected, the β1-adrenergic receptor 181-200/211-230 or branched chain α-ketoacid dehydrogenase kinase 111-130 dextramer cells were absent. Interestingly, SERCA2a 971-990, Myhc 334-352 and ANT 21-40 dextramer cells were also detected in the liver indicating that they may have a pathogenic role. Finally, we demonstrate that the SERCA2a 971-990-reactive T cells generated in CVB3 infection could transfer disease to naïve mice. The data suggest that CVB3 infection can lead to the generation of autoreactive T cells for multiple antigens indicating a possibility that the autoreactive T cells localized in the liver can potentially circulate and contribute to the development of viral myocarditis.
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