新陳代謝と腫瘍微小環境の調節を介して、クルクミンがソラフェニブの抗腫瘍効果を増強した

Curcumin-enhanced antitumor effects of sorafenib via regulating the metabolism and tumor microenvironment.

• Shuli Man
• Jingwen Yao
• Panpan Lv
• Yu Liu
• Li Yang
• Long Ma

抄録

ウコンの主な有効成分であるクルクミンは、食品添加物の一種として広く利用されているほか、抗炎症、抗腫瘍、肝・腎保護など、様々な薬理作用を発揮します。ソラフェニブは、脂質合成および上皮間葉転換（EMT）形成促進に関連した不耐性を有する肝細胞癌（HCC）に対する最初の標的薬であった。本研究では、クルクミンとソラフェニブを併用したH22マウスを対照群と比較し、生化学的解析、免疫細胞の組成、腫瘍微小環境、メタボロミクス、および相対的な代謝酵素とトランスポーターを検出した。クルクミンは、肝臓組織のαフェトプロテインレベルを低下させ、NK細胞などの免疫細胞を増加させ、IL-6/JAK/STAT3およびIL-1βの調節を介してEMTを抑制することにより、肝がんの進行を抑制することが明らかになった。/また、ソラフェニブ投与マウスでは、LDH、HIF-1αの阻害により嫌気性解糖を抑制し、FASNのダウンレギュレーションにより脂質合成を低下させ、血清HDL-CやapoA1のmRNAレベルを上昇させていました。さらに、クルクミンの糖脂質代謝障害やEMTの制御もPI3K/AKT経路に基づいていた。また、ドッキング試験を行い、クルクミンとSTAT3、FASN、AKTのタンパク質との間に強い親和性があることを証明しました。以上のことから、この実験は、クルクミンを食事に添加することで、免疫機能の活性化、EMTのダウンレギュレーション、代謝障害の逆転などを介して、ソラフェニブの抗腫瘍効果を高めることができるという証拠を提供した。

Curcumin, the main active ingredient of turmeric, is widely used as a kind of food additive and also displays a range of pharmacological activities, such as anti-inflammation, anti-tumor, liver and kidney protection, and so forth. Sorafenib was the first targeted agent against hepatocellular carcinoma (HCC), whose intolerance is related to the promotion of lipid synthesis and epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) formation. In this study, biochemical analysis, immune cells composition, the tumor microenvironment, metabolomics, and relative metabolic enzymes and transporters were detected in H22-bearing mice treated with curcumin combined with sorafenib vs. control groups. It was found that curcumin protected against liver cancer progression through reducing the level of alpha fetoprotein in liver tissues, increasing the number of immune cells, like NK cells, inhibiting EMT via the regulation of IL-6/JAK/STAT3 and IL-1β/NF-κB pathways, suppressing anaerobic glycolysis through the inhibition of LDH and HIF-1α, and decreasing the lipid synthesis via the downregulation of FASN, and upregulated the serum HDL-C and mRNA levels of apoA1 in the sorafenib-treated mice. Furthermore, curcumin regulation of the disorder of glycolipid metabolism and EMT was also based on the PI3K/AKT pathway. A docking study was performed and proved the strong affinity between curcumin and the proteins of STAT3, FASN, and AKT. All in all, this experiment provided evidence for the addition of curcumin in the diet to enhance the antitumor efficacy of sorafenib through activating immune function, downregulating EMT, and reversing disorders of the metabolism.