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選択的後期ナトリウム電流阻害薬であるエレウテロシドBは、イソギンチャク毒素IIによりウサギの心臓に誘発される心房細動を抑制する
Eleutheroside B, a selective late sodium current inhibitor, suppresses atrial fibrillation induced by sea anemone toxin II in rabbit hearts.
PMID: 32612277 DOI: 10.1038/s41401-020-0453-z.
抄録
エレウテロシドB（EB）は、心保護効果が報告されている中国のハーブAcanthopanax senticosus（AS）由来の主な有効成分である。本研究では、EBの心臓電気生理学への影響と心房細動（AF）抑制効果を検討した。ウサギの単離心房心筋細胞を用いて全細胞記録を行った。細胞内カルシウム（[Ca]）濃度はカルシウムインジケータFura-2/AM蛍光を用いて測定した。ランゲンドルフ灌流したウサギの心臓を用いて、心電図信号サンプリング・解析システムを用いて、単相活動電位（MAP）と心電図（ECG）の同期記録を行った。その結果、EBは用量依存的に後期ナトリウム電流(I)、過渡ナトリウム電流(I)及びイソギンチャク毒素II(ATX II)のI増加をそれぞれ167、1582及び181μMのIC値で抑制することが示された。一方、EB(800μM)は、L型カルシウム電流(I)、内向き整流器カリウムチャネル電流(I)及び活動電位持続時間(APD)には影響を与えなかった。さらに、EB(300μM)はATX IIを著しく減少させ、90%再分極時の活動電位持続時間(APD)を延長させ、ATX IIが誘発する早期脱分極(EADs)、遅発性脱分極(DADs)、誘発活動(TAs)を消失させた。さらに、心房筋細胞におけるATX II誘導性Na依存性[Ca]過負荷をEB(200μM)が有意に抑制した。ランゲンドルフ灌流したウサギの心臓では、EB（200μM）またはTTX（2μM）の投与により、ATX II誘導性心房細動（AF）、心室細動（VF）および心臓死の発生が大幅に減少した。これらの結果は、心房細動の誘発にはIを増強するだけで十分であり、EBは主にIを阻害することで抗AF作用を発揮することを示唆しており、EBの新たな臨床応用のための薬理学の基礎となることを示している。
Eleutheroside B (EB) is the main active constituent derived from the Chinese herb Acanthopanax senticosus (AS) that has been reported to possess cardioprotective effects. In this study we investigated the effects of EB on cardiac electrophysiology and its suppression on atrial fibrillation (AF). Whole-cell recording was conducted in isolated rabbit atrial myocytes. The intracellular calcium ([Ca]) concentration was measured using calcium indicator Fura-2/AM fluorescence. Monophasic action potential (MAP) and electrocardiogram (ECG) synchronous recordings were conducted in Langendorff-perfused rabbit hearts using ECG signal sampling and analysis system. We showed that EB dose-dependently inhibited late sodium current (I), transient sodium current (I), and sea anemone toxin II (ATX II)-increased I with IC values of 167, 1582, and 181 μM, respectively. On the other hand, EB (800 μM) did not affect L-type calcium current (I), inward rectifier potassium channel current (I), and action potential duration (APD). Furthermore, EB (300 μM) markedly decreased ATX II-prolonged the APD at 90% repolarization (APD) and eliminated ATX II-induced early afterdepolarizations (EADs), delayed afterdepolarizations (DADs), and triggered activities (TAs). Moreover, EB (200 μM) significantly suppressed ATX II-induced Na-dependent [Ca] overload in atrial myocytes. In the Langendorff-perfused rabbit hearts, application of EB (200 μM) or TTX (2 μM) substantially decreased ATX II-induced incidences of atrial fibrillation (AF), ventricular fibrillation (VF), and heart death. These results suggest that augmented I alone is sufficient to induce AF, and EB exerts anti-AF actions mainly via blocking I, which put forward the basis of pharmacology for new clinical application of EB.