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間葉系サブタイプの神経芽腫は、TGF-βR2/HMGCR駆動のタンパク質ゲラニルゲラニル化に中毒している | 日本語AI翻訳でPubMed論文検索 | WHITE CROSS 歯科医師向け情報サイト

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Sci Rep.2020 Jul;10(1):10748. 10.1038/s41598-020-67310-0. doi: 10.1038/s41598-020-67310-0.Epub 2020-07-01.

間葉系サブタイプの神経芽腫は、TGF-βR2/HMGCR駆動のタンパク質ゲラニルゲラニル化に中毒している

Mesenchymal subtype neuroblastomas are addicted to TGF-βR2/HMGCR-driven protein geranylgeranylation.

  • Michael E Stokes
  • Jonnell Candice Small
  • Alessandro Vasciaveo
  • Kenichi Shimada
  • Tal Hirschhorn
  • Andrea Califano
  • Brent R Stockwell
PMID: 32612149 PMCID: PMC7329873. DOI: 10.1038/s41598-020-67310-0.

抄録

高い治療指標を持つ標的薬剤の同定は、がん創薬の大きな課題である。我々は、神経芽腫(NBL)腫瘍のサブタイプにまたがる化学物質ライブラリーをスクリーニングし、選択的に致死的な化合物を同定することで、各サブタイプを定義する代謝依存性を明らかにした。間葉系(MESN)とMYCN増幅型(MYCNA)のNBLサブタイプの細胞モデルを用いて生理活性化合物をスクリーニングしたところ、メバロネートと葉酸の生合成経路がMESN選択的な依存性を持つことが明らかになった。メバロニン酸生合成阻害剤であるロバスタチンを投与したところ、MYCNA株ではほとんど効果がなかったが、MESN細胞ではタンパク質のプレニル化が選択的に阻害され、アポトーシスが誘導された。スタチン感受性はコレステロール合成の律速酵素であるHMGCRの発現によって駆動され、NBL細胞株間でスタチン感受性と相関しており、薬剤感受性のバイオマーカーとなっている。感受性細胞株と耐性細胞株の発現プロファイルを比較すると、HMGCRを制御するTGFBR2シグナル伝達軸が明らかになり、MESNサブタイプ依存性のアポトーシス細胞死をもたらす作用性中毒が定義された。

The identification of targeted agents with high therapeutic index is a major challenge for cancer drug discovery. We found that screening chemical libraries across neuroblastoma (NBL) tumor subtypes for selectively-lethal compounds revealed metabolic dependencies that defined each subtype. Bioactive compounds were screened across cell models of mesenchymal (MESN) and MYCN-amplified (MYCNA) NBL subtypes, which revealed the mevalonate and folate biosynthetic pathways as MESN-selective dependencies. Treatment with lovastatin, a mevalonate biosynthesis inhibitor, selectively inhibited protein prenylation and induced apoptosis in MESN cells, while having little effect in MYCNA lines. Statin sensitivity was driven by HMGCR expression, the rate-limiting enzyme for cholesterol synthesis, which correlated with statin sensitivity across NBL cell lines, thus providing a drug sensitivity biomarker. Comparing expression profiles from sensitive and resistant cell lines revealed a TGFBR2 signaling axis that regulates HMGCR, defining an actionable addiction in that leads to MESN-subtype-dependent apoptotic cell death.