レシピエント精巣における生殖細胞枯渇は、レチノイン酸不足を介して、整形外科的に移植された精巣片の造精子形成に悪影響を及ぼす

Germ cell depletion in recipient testis has adverse effects on spermatogenesis in orthotopically transplanted testis pieces via retinoic acid insufficiency.

• Akihiro Tsuchimoto
• Masaaki Tone
• Narumi Ogonuki
• Masashi Hada
• Atsuo Ogura
• Seiji Takashima

抄録

受領精巣における生殖細胞枯渇は、造精幹細胞の移植を成功させるために不可欠である。しかし、このような治療は、整形外科的に移植されたドナー精巣組織の精子形成に悪影響を及ぼすことがわかった。ドナー組織では、生殖細胞においてレチノイン酸（RA）8（STRA8）の発現頻度が低下しており、生殖細胞が枯渇したレシピエント精巣では精子形成に不可欠なRAシグナルが減衰していることが示唆された。また、精巣のRA合成に関与するAldh1a2の発現は生殖細胞枯渇により減少したが、精巣のRA代謝に関与するCyp26b1は生殖細胞枯渇後も発現しており、RA合成/代謝比の変化が示唆された。これらの結果から、ドナー精子形成不全の原因の一つはRA不足であることが示唆された。実際、RAの反復投与により、ドナー精子形成が有意に改善され、副作用もなく生殖能力の高い子孫を産み出すことができた。これらの知見は、男性の妊孕性維持技術の向上、特に思春期前の癌患者における化学療法による異所性不妊の予防に貢献する可能性がある。

Germ cell depletion in recipient testes is indispensable for successful transplantation of spermatogonial stem cells. However, we found that such treatment had an adverse effect on spermatogenesis of orthotopically transplanted donor testis tissues. In the donor tissue, the frequency of stimulated by retinoic acid (RA) 8 (STRA8) expression was reduced in germ cells, suggesting that RA signalling indispensable for spermatogenesis was attenuated in germ cell-depleted recipient testes. In this context, germ cell depletion diminished expression of testicular Aldh1a2, which is responsible for testicular RA synthesis, while Cyp26b1, which is responsible for testicular RA metabolism, was still expressed even after germ cell depletion, suggesting an alteration of the RA synthesis/metabolism ratio. These observations suggested that RA insufficiency was one of the causes of the defective donor spermatogenesis. Indeed, repetitive RA administrations significantly improved donor spermatogenesis to produce fertile offspring without any side effects. These findings may contribute to improving fertility preservation techniques for males, especially to prevent iatrogenic infertility induced by chemotherapy in prepubertal cancer patients.