Nur77は、半不変型ナチュラルキラーT細胞における耐性誘導、末端分化、エフェクター機能を制御している

Nur77 controls tolerance induction, terminal differentiation, and effector functions in semi-invariant natural killer T cells.

• Amrendra Kumar
• Timothy M Hill
• Laura E Gordy
• Naveenchandra Suryadevara
• Lan Wu
• Andrew I Flyak
• Jelena S Bezbradica
• Luc Van Kaer
• Sebastian Joyce

抄録

半不変型ナチュラルキラーT（iNKT）細胞は自己反応性リンパ球であるが、この系統がどのようにして自己耐性を獲得しているのかは不明である。iNKT細胞におけるNur77の機能は不明である。ここでは、マウス胸腺細胞における持続的なNur77過剰発現（Nur77）がiNKT細胞の発生を阻害することを報告する。Nur77 (Nur77;Vα14)マウスへの再配列TCR-α鎖遺伝子の導入は、初期の前駆体ステージであるステージ0までのiNKT細胞の発生を救済した。胸腺細胞性を再構成した骨髄キメラにおけるiNKT細胞は、ステージ0の前駆体を超えて発生し、IL-4産生NKT2細胞サブセットは得られたが、IFN-γ産生NKT1細胞サブセットは得られなかった。それにもかかわらず、これらのキメラで発生した胸腺iNKT細胞は、枯渇マーカーPD1を発現し、強力な糖脂質アゴニストにはあまり反応しなかった。このように、Nur77はTCRから発せられるシグナルを統合し、胸腺iNKT細胞の耐性誘導、終末分化、エフェクター機能を制御しているのである。

Semi-invariant natural killer T (iNKT) cells are self-reactive lymphocytes, yet how this lineage attains self-tolerance remains unknown. iNKT cells constitutively express high levels of -encoded Nur77, a transcription factor that integrates signal strength downstream of the T cell receptor (TCR) within activated thymocytes and peripheral T cells. The function of Nur77 in iNKT cells is unknown. Here we report that sustained Nur77 overexpression (Nur77) in mouse thymocytes abrogates iNKT cell development. Introgression of a rearranged TCR-α chain gene into the Nur77 (Nur77;Vα14) mouse rescued iNKT cell development up to the early precursor stage, stage 0. iNKT cells in bone marrow chimeras that reconstituted thymic cellularity developed beyond stage 0 precursors and yielded IL-4-producing NKT2 cell subset but not IFN-γ-producing NKT1 cell subset. Nonetheless, the developing thymic iNKT cells that emerged in these chimeras expressed the exhaustion marker PD1 and responded poorly to a strong glycolipid agonist. Thus, Nur77 integrates signals emanating from the TCR to control thymic iNKT cell tolerance induction, terminal differentiation, and effector functions.